快遞 | 將「冷「腫瘤變為「熱」腫瘤，Moderna臨床前數據積極

▎葯明康德/報導

近日，致力於開發信使RNA（mRNA）療法的生物醫藥公司Moderna在《Science Translational Medicine》發文，公布了一項癌症免疫療法的臨床前研究結果。在研的mRNA-2752編碼三種免疫調節劑，可以激活免疫系統，識別和清除對檢查點抑製劑無反應的腫瘤。

臨床前動物實驗顯示，腫瘤內注射該三聯mRNA可誘導廣泛的免疫應答，促進注射部位和遠端腫瘤的消除；與免疫檢查點抑製劑聯用時，在免疫抑製性和免疫缺陷腫瘤模型中顯著提高對檢查點抑製劑的響應率。

癌症免疫療法和免疫檢查點抑製劑給腫瘤治療帶來了革新。然而，儘管檢查點抑製劑有助於解除腫瘤細胞對免疫細胞的抑製，對於很多癌症患者來說，僅靠檢查點抑製劑還不夠。鑒於不同的免疫特性，腫瘤被分為所謂的「熱」腫瘤和「冷」腫瘤。如何把缺乏免疫反應的「冷」腫瘤變為「熱」腫瘤，是免疫療法裡面的一大課題。

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藉助雄厚的資本，Moderna致力於推進創新mRNA療法的研發，讓儲存編碼指令的mRNA藥物指導患者用自己的細胞產生有疾病預防、治療作用的蛋白質。在研的mRNA-2752編碼三種免疫調節劑，分別是兩種分泌型細胞因子白細胞介素-23（IL23）和白細胞介素-36（IL36），以及一種T細胞受體膜結合的共刺激分子OX40L。局部遞送這種mRNA混合物可以在腫瘤周圍產生高濃度的免疫調節劑，改變「冷」腫瘤的微環境。

▲信使RNA在蛋白質合成中起的作用（圖片來源：Moderna官網）

本次研究採用免疫抑製性腫瘤模型小鼠，這類小鼠模型對檢查點抑製劑免疫療法無應答。在腫瘤內單次施加三聯mRNA後，動物體內不再檢測得到腫瘤。多次注射後，絕大部分動物的完全緩解率顯著提升。單劑量mRNA與抗PD-L1、抗PD-1或抗CTLA-4檢查點抑製劑聯用，比單獨使用mRNA或單獨使用抗體療法的效果更好，完全應答率顯著提高。同時，遠端腫瘤完全緩解率的提高也說明，這種局部治療可導致全身免疫。

臨床前研究的結果顯示出mRNA-2752的治療潛力。目前，該三聯mRNA作為單一療法以及與檢查點抑製劑聯用的組合療法已進入臨床1期研究，用於對檢查點抑製劑不敏感的晚期實體瘤和淋巴瘤患者，評估抗腫瘤活性、腫瘤內蛋白活性、葯代動力學和免疫應答率等終點。

Moderna腫瘤研究部負責人Joshua Frederick博士表示：「我們很高興地看到，這種mRNA混合物的編碼產物可以促進先天免疫細胞、類先天淋巴細胞和效應T細胞的功能，最終讓癌症模型小鼠獲得保護性免疫力和腫瘤完全消退。」

參考資料

[1] Susannah L. Hewitt et al., (2019) Durable anticancer immunity from intratumoral administration of IL-23, IL-36γ, and OX40L mRNAs. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.aat9143

[2] Newly Published Pre-Clinical Data Show Intratumoral Injections of Messenger RNA Encoding Three Immune Modulators Stimulate Durable Anti-Cancer Responses in Treated and Distal Tumors. Retrieved Jan. 30, 2019 from https://www.businesswire.com/news/home/20190130005631/en/Newly-Published-Pre-Clinical-Data-Show-Intratumoral-Injections

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