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腸道菌群可能是決定癌症免疫治療效果的關鍵

腸道菌群不僅可能影響一個人的結直腸癌發生的風險,而且可能對抗腫瘤免疫治療的效果具有重大影響。


炎症可以導致癌症,某些細菌可能參與其中。現在,越來越多的研究證據表明,結直腸癌與腸道菌群的改變有關。證據也表明,腸道菌群也是胃腸道可能與全身許多其它癌症聯繫在一起的關鍵因素。腸道菌群組成也會影響癌症免疫檢查點抑製劑治療的療效。

雖然這些研究還處於非常早期的階段,但是研究所呈現的結果表明腸道菌群與癌症之間是強烈相關的,腸道菌群對於未來癌症的預防和治療至關重要。當然,關於腸道微生物對免疫治療結果的影響,對不同的免疫治療藥物的反應始終是多方面的。但是腸道微生物可能是最重要的方面,不僅在治療反應方面,而且在癌症發生方面。


2公斤細菌

人類腸道中有數以兆計的微生物,大約1.5-2公斤。對於每個個體來說,腸道菌群具有驚人的特異性,如同我們的指紋一樣,我們每一個人的腸道菌群組成都是獨一無二的。

飲食的改變可以導致腸道菌群組成的快速改變,動物性飲食與耐膽汁細菌菌株的過度生長有關,比如別樣桿菌屬(Alistipes),嗜膽菌屬(Bilophila)和擬桿菌屬(Bacteroides)的細菌。這表明動物脂肪的攝入、膽汁酸的增加和促炎細菌的繁殖之間存在著聯繫。

觀察炎症、腸道微生物和消化道腫瘤的相互作用,研究人員指向了脂質運載蛋白2,可以通過競爭性奪取螯合物中的鐵來阻止細菌對鐵的吸收,從而抑製細菌生長,它在嗜中性粒細胞功能、調節巨噬細胞生物學和調節細胞死亡等功能中發揮重要作用。

為了檢測脂質運載蛋白2在炎症性腸病中的作用,研究人員使用了一種小鼠結腸炎模型,發現能夠產生這種蛋白質的小鼠仍然保持健康,而那些不能產生這種蛋白質的小鼠發生了大規模的炎症。此外,缺乏脂質運載蛋白2的小鼠自發發生了右側結腸腫瘤。這些小鼠的腸道菌群組成也發生了變化。具體來說,別樣桿菌屬(Alistipes)和Robinsoniella菌屬的細菌比例升高。當把這兩種菌口服轉移到其它小鼠時可以誘髮結腸炎和右側腫瘤。

結腸癌

結直腸癌發生的每個階段不僅伴隨著增生和免疫細胞浸潤,同時還伴隨著腫瘤環境中的細菌繁殖。包括解沒食子酸鏈球菌(Streptococcus gallolyticus)、能夠產生一種叫做colibactin的毒素的大腸桿菌(pks+大腸桿菌)、產腸毒素的脆弱類桿菌(Bacteroides fragilis)和具核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum)的數量增加。


不同形式的結腸癌之間的腸道菌群結構不同,右側結腸癌中由致病性細菌組成的生物膜深度和多樣性要高於結腸其它部位的腫瘤。

此外,家族性腺瘤性息肉病患者也被發現具有由致癌活性的細菌組成的結腸生物膜,包括產毒素的大腸桿菌和產腸毒素的脆弱擬桿菌。

使用結腸癌的小鼠模型,研究人員發現,給小鼠結腸定植這兩種細菌中的一種時,小鼠很少或幾乎沒有發現腫瘤。然而,當給小鼠同時定植這兩種細菌時,就會顯著增加結腸腫瘤的發生和死亡率,表明兩種細菌的協同作用。

那麼,在人體內是怎樣呢?研究人員研究了55名健康對照、42名進行性腺瘤患者和41名結腸癌患者,在結腸癌患者中發現各種擬桿菌和大腸桿菌的增加,其中一些也與炎症性C-反應蛋白有關。這一研究還發現,與水果和蔬菜相比,大量攝入紅肉與腸道環境中「更具敵意」的細菌的過度生長有關。

此外,研究人員也試圖從患者和健康對照的糞便微生物中鑒定一些結腸癌的無創生物標記物,確定了兩種新的與疾病相關的細菌菌株 Parvimonas micraSolobacterium moorei以及區別患者與對照的20種微生物基因標記。

在另一項研究中,研究人員也發現,不僅腸道菌群的多樣性隨著結腸癌而增加;此外,患者與對照之間22種腸道病毒分類單元也發生了改變。腸道病毒組成的變化與早期和晚期結腸癌都有關聯,其中四種分類標記的組合還與存活率降低有關。

免疫治療

癌症領域中另一個受腸道菌群影響的方面是癌症免疫治療。

正常情況下,免疫系統可以識別並清除腫瘤微環境中的腫瘤細胞,但為了生存和生長,腫瘤細胞能夠採用不同策略,使人體的免疫系統受到抑製,不能正常的殺傷腫瘤細胞,從而在抗腫瘤免疫應答的各階段得以倖存。癌症免疫治療就是通過重新啟動並維持腫瘤-免疫循環,恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應,從而控制與清除腫瘤的一種治療方法。一種叫做細胞毒性T細胞抗原-4(CTLA-4)的分子會影響人體的免疫系統,削弱其殺死癌細胞的能力。近年來針對CTLA-4的藥物取得了巨大成功,比如ipilimumab;但是,研究人員發現CTLA-4阻斷劑對抗生素處理的小鼠或無菌小鼠的腫瘤生長沒有影響。

CLTA-4阻斷劑進行的免疫治療可以誘導腸道中一些擬桿菌屬細菌物種的富集,這些細菌可能在這些藥物的免疫調節作用中發揮「關鍵作用」。


那麼,腸道菌群組成是否可以用於預測患者對免疫治療的反應呢?

最近的研究數據也顯示,抗PD-1免疫治療的效果在使用過抗生素的癌症小鼠模型和癌症患者中都受到了影響,而且生存率也明顯降低。至關重要的是,糞便菌群分析發現對抗PD-1免疫治療有反應者和無反應者之間存在許多不同細菌物種的差異富集。結果還顯示,從部分有反應者到病情保持穩定的患者再到疾病惡化的患者,其腸道中的Akkermansia菌的百分比逐步降低。

腸道微生物也參與調節了黑色素瘤患者抗PD-1免疫治療的反應,高豐度的Faecalibacterium prausnitzii與更好的治療反應和更高的生存率相關。


2018年的另一項研究中,研究人員發現共生微生物組成和臨床反應之間存在顯著關聯,在治療有反應者中,長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum),產氣柯林斯菌(Collinsella aerofaciens)和屎腸球菌(Enterococcus faecium)等細菌更為豐富。

這些研究都傳達了一個共同的資訊,那就是「腸道菌群影響著免疫療法的反應」。腸道菌群和抗腫瘤活性之間的這些關係表明,調節腸道菌群可能在癌症治療中具有重要意義。

圖片均來自網路


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