【繼教園地】糖皮質激素在新發病毒性傳染病治療中的應用

近年來，各種新發病毒性傳染病不斷出現，且起病急驟，病死率高。細胞因子風暴的產生和宿主免疫功能低下是這些疾病發生髮展的機制之一，糖皮質激素可有效誘導抗炎症因子合成，抑製促炎症因子分泌及抑製單核、巨噬細胞和白細胞向炎性反應部位募集和吞噬，發揮了強大的抗炎作用，同時還具有間接改善血流動力學狀態和器官灌注的功能。此外，糖皮質激素能誘導免疫細胞尤其是DC、T淋巴細胞的凋亡，進而抑製了機體的天然免疫和獲得性免疫反應，削弱了宿主的抗病能力，因此糖皮質激素的使用往往存在爭議。

一項國際多中心、前瞻性、隨機對照試驗顯示，對於接受機械通氣的膿毒性休克患者，入住ICU後，連續靜脈滴注氫化可的松(200 mg/d)，不能顯著降低患者28 d和90 d的死亡風險，但可以縮短休克時間、ICU治療時間及接受機械通氣時間，這為明確糖皮質激素在膿毒性休克中的療效奠定了基礎。同樣，對於新發病毒性傳染病是否使用糖皮質激素也是臨床醫師迫切需要了解和亟待解決的問題。現將糖皮質激素在部分新發病毒性傳染病治療中的應用作一介紹。

嚴重急性呼吸綜合征(SARS)

一項回顧性研究顯示，重症SARS患者應用糖皮質激素可降低病死率、縮短住院時間，且與繼發的下呼吸道感染及其他併發症無相關性。徐遠達等的多因素回歸分析結果顯示，重症SARS患者是否應用糖皮質激素的病死率差異無統計學意義，但中劑量組(80～320 mg/d)糖皮質激素能顯著縮短存活患者的住院時間，而糖皮質激素組繼發感染率高於非糖皮質激素治療組。賈衛東等回顧性分析了糖皮質激素對肺氧合功能的影響，發現對於SARS患者，尤其是急性肺損傷或ARDS、治療前氧合指數水準較低的患者，應用糖皮質激素後肺功能改善更明顯。因而建議把急性肺損傷或ARDS、氧合指數<300 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)作為糖皮質激素應用於SARS患者的指征，治療從病程的第4～6天開始。中國香港一項多中心回顧性研究顯示，根據疾病嚴重程度選用糖皮質激素劑量和類型，靜脈滴注高劑量甲基潑尼松龍組和口服低劑量潑尼松龍組患者的病死率、繼發感染率均低於非糖皮質激素治療組、靜脈滴注氫化可的松組和甲潑尼松龍衝擊治療組。但是長期、大劑量使用糖皮質激素可引起骨壞死和糖尿病等。

人感染高致病性禽流感

和甲型H1NI流感

人感染高致病性禽流感(highly pathogenic avian influenza，HPAI)和甲型H1NI流感均為急性呼吸道傳染病，前者是由甲型流感病毒屬的高致病性禽流感病毒(highly pathogenic avian influenza virus，HPAIV)感染所致，後者是由新型的甲型H1NI流感病毒感染所致。輕症或早期患者均可表現為發熱、頭痛、咳嗽等流感樣癥狀，後可迅速進展，嚴重者常並發ARDS、多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，甚至死亡。其發病機制在於過度活化淋巴細胞，誘導促炎症因子或趨化因子大量產生，血管通透性增加，最終造成疾病進展。甲型流感病毒感染誘導的特異性CD4^＋和CD8^＋T淋巴細胞參與病毒清除，且與其他亞型流感病毒感染的交叉保護性免疫相關。

目前，WHO關於甲型H5N1禽流感病毒藥理學管理指南中並未提及糖皮質激素治療。動物實驗結果顯示，使用甲基波尼松龍治療H5N1禽流感小鼠不能抑製細胞因子產生提高生存率，對於合併ARDS的H5N1禽流感小鼠也無效。2014年，中國H7N9禽流感更新版治療指南中也未提及糖皮質激素的使用。Cao等評估了糖皮質激素治療288例H7N9病毒性肺炎患者30 d、60 d的病死率以及院內感染及病毒清除時間，結果高劑量糖皮質激素與H7N9病毒性肺炎患者的病死率增加和病毒清除時間延長有關，而低、中劑量激素與30 d、60 d的病死率，院內感染及病毒清除時間均無顯著相關性。Kim等對糖皮質激素治療245例重型pH1N1患者的研究發現，糖皮質激素與重型pH1N1感染患者的高病死率和重疊感染率增高顯著相關。Delaney等對607例H1N1pdm09重症患者進行回顧性研究，發現僅調整組間基線差異，糖皮質激素治療相關死亡風險增加，然而，對時間相關差異進行調整後，糖皮質激素治療與病死率沒有顯著關聯。Li等評估了低中劑量和高劑量糖皮質激素對2 141例H1N1pdm09病毒性肺炎患者30 d、60 d的病死率以及院內感染的影響，發現低中劑量糖皮質激素可降低氧合指數<300 mmHg的重型患者的病死率，而對氧合指數≥300 mmHg的輕型患者使用糖皮質激素治療不僅不能降低病死率，且有可能增加60 d的病死率；高劑量糖皮質激素治療組未見獲益並有可能增加繼發感染率。在接受系統性糖皮質激素治療的患者中，機械通氣和ICU治療持續時間明顯更長。可見尚無充分證據支持糖皮質激素治療對HPAI和甲型H1N1流感患者有效，若未把握好糖皮質激素使用劑量和治療指征反而可能增加病死率和繼發感染等風險。

登革熱

2009年WHO登革熱管理指南指出，並無證據支持使用糖皮質激素治療嚴重登革熱或登革熱感染早期患者。Tam等對225例發熱不超過72 h的登革熱患者進行了隨機對照盲法試驗，評估口服小劑量或大劑量潑尼松龍持續3 d對處於病毒血症期的登革熱患者有無影響，發現在登革熱急性期使用糖皮質激素未延長病毒血症時間或導致其他不良事件，也未延緩登革熱相關休克或其他併發症的進展。也有學者分別採用不同劑量地塞米松對伴有血小板減少的登革熱患者進行隨機安慰劑對照試驗，結果發現無論小劑量還是大劑量地塞米松短療程使用均不能有效提高登革熱患者急性期血小板計數。Zhang等進行了系統分析，也沒有充分證據證實糖皮質激素對登革熱相關休克患者和早期登革熱患者治療有效。因此，並不推薦在登革熱患者治療中使用糖皮質激素。

埃博拉病毒病

目前對埃博拉病毒病(Ebola virus disease，EVD)尚缺乏特效療法，主要採用對症和支持治療。埃博拉病毒侵人體後可誘導受感染的巨噬/單核細胞和其他細胞釋放大量的細胞因子/趨化因子，而引發全身性炎性反應。埃博拉病毒感染誘發的腎上腺皮質功能不全，也可能在EVD晚期休克的發展中具有特別重要的作用。基於EVD劇烈的炎性反應和腎上腺皮質功能受損的特點，糖皮質激素可被作為EVD的治療選擇之一。但EVD同時也抑製DC的成熟和MHC分子的表達，以及促使淋巴細胞的大量凋亡使得機體適應性免疫嚴重受損，因此糖皮質激素的免疫抑製作用使其在EVD中的使用存在風險。目前WHO在EVD管理指南中並未提及糖皮質激素，因此糖皮質激素在EVD患者治療中的療效有待進一步的確認。

克裡米亞-剛果出血熱

克裡米亞-剛果出血熱(crimean-congo hemorrhagic fever, CCHF)是由布尼亞病毒科內羅畢病毒屬的克裡米亞-剛果出血熱病毒(crimean-congo hemorrhagic fever virus，CCHFV)經蜱傳播的病毒性出血熱，接觸已感染動物或人的血液、分泌物或排泄物也可受到感染，臨床表現除具有一般病毒性出血熱的基本特點外，以皮膚、黏膜和內臟出血為主要病變特徵。其發病機制目前有2種學說：一種是病毒直接與內皮細胞相互作用，另一種是通過免疫細胞及其釋放的細胞因子間接發揮作用。病毒感染後可能誘發病毒相關性噬血細胞綜合征(virus associated haemophagocytic syndrome，VAHPS)，這是由於機體免疫系統失控，致使巨噬細胞和T淋巴細胞過度活化，釋放大量細胞因子，形成嚴重高細胞因子血症，進展快，預後差，病死率高。研究表明，CCHFV也會損害先天性免疫系統並導致適應性免疫反應的延遲，使CCHFV清除受阻。CCHF患者經利巴韋林治療仍有較高的病死率，基於糖皮質激素的抗炎機制可通過與依託泊苷、環孢素A、丙球蛋白等藥物聯合使用提高療效。

Dilber等共納入21例CCHF患兒，對其中出現VAHPS的5例患兒給予大劑量甲基潑尼松龍，發現24 h內發熱減退，血小板、白細胞計數增加，內臟出血得到控制，而且對粒細胞集落刺激因子或紅細胞需求減少。Sharifi-mood等採用大劑量甲基潑尼松龍對35例伴有嚴重血小板減少的CCHF患者進行治療，結果36 h內血小板計數增加，48 h內白細胞計數增加，且乾預組輸血量明顯少於對照組。可見大劑量糖皮質激素治療CCHF患者存在可行性，但仍需大樣本隨機對照試驗研究進一步確認。

發熱伴血小板減少綜合征

Kim等報告了2例在多器官功能障礙期出現意識障礙的SFTS患者，經靜脈注射免疫球蛋白和糖皮質激素短期聯合治療後組織損傷標誌物水準下降，血小板計數回升，神經系統癥狀也完全恢復。Nakamura等報導了3例SFTSV感染早期合併腦病的老年患者出現意識障礙，給予甲基潑尼松龍500 mg/d短期衝擊治療後，意識全部恢復，沒有任何後遺症，因此對於SFTS感染早期合併腦病的患者予以短期糖皮質激素治療可能是有效的，但糖皮質激素在SFTS患者中具體療效仍需進一步研究。

綜上所述，在SARS患者中，糖皮質激素治療有助於改善重症SARS患者肺功能或縮短住院時間，甚至降低死亡率。在HPAI和甲型H1N1流感患者中，目前尚未證實糖皮質激素治療對預後有益，高劑量糖皮質激素可增加病死率和繼發感染的風險，一般不推薦常規使用。對登革熱患者，無論在感染急性期還是登革熱相關休克或血小板嚴重減少時糖皮質激素治療均無效。對於CCHF和SFTS患者，把握好糖皮質激素劑量、治療時機及指征後可有一定效果，但具體療效仍需進一步臨床研究。對於EVD患者，糖皮質激素應用的療效有待進一步評估。總之，糖皮質激素在部分新發病毒性傳染病中的療效評估仍需要進一步研究確認，鑒於以上研究多為回顧性研究，且樣本例數有限，國際多中心合作進行的大樣本隨機對照試驗仍是必然選擇。