一種新的心臟衰竭小鼠模型

作者：中洪博元生物

心力衰竭是一種致命的疾病，全世界至少有2600萬人受其影響。臨床前模型，完整的概括了這一綜合征的最常見形式，稱為心力衰竭與保留射血分數(HFpEF)，一直缺乏。在第351頁，Schiattarella等人報導了HFpEF小鼠模型的發展，並利用它來識別一種以前不知道在這種疾病中起作用的分子通路。

心力衰竭通常被認為是心臟無法泵出足夠的血液來滿足身體代謝的需要。心臟肌肉的衰弱是通過測量每次心跳時心臟血液年齡百分比的減少來量化的，這個百分比叫做射血分數。這種綜合征被稱為心力衰竭，射血分數(HFrEF)降低3。但在半數以上的心力衰竭病例中，射血分數仍保持正常，儘管通過更靈敏的檢測可以發現心肌收縮異常。這種形式的心力衰竭被稱為HFpEF，其定義是心臟充血功能受損。其他器官功能障礙，包括肺、腎和骨骼肌，也可能是該病的癥狀之一。

雖然這兩種類型的心力衰竭有相似的癥狀，包括呼吸急促、運動能力下降和疲勞，但它們的機制有明顯的不同。HFrEF的特徵是心肌細胞(心肌細胞)中應激相關分子通路的持續激活，導致這些細胞收縮或死亡的能力下降。與此相反，HFpEF是由衰老、高血壓、肥胖和糖尿病引起的代謝變化以及廣泛的慢性炎症引起的。這些因素會引起心臟中幾種細胞類型的改變。

在HFpEF中，排列在心臟小血管周圍的內皮細胞具有dys功能，無法合成足夠數量的一氧化氮(NO)，一氧化氮是一種參與血管舒張的物質。稱為成纖維細胞的結締組織細胞會產生瘢痕。由於參與分子信號通路和細胞收縮的蛋白質發生了變化，心肌細胞本身也變得更加堅硬。最終的結果是心臟的緩慢充盈。

通過高脂肪飲食使小鼠變得肥胖和葡萄糖不耐受。高血壓是由一種叫做Nω-硝基-L-精氨酸甲酯（L-name）的藥物引起的，這種藥物抑製了通常以恆定水準表達的酶，從而催化NO的產生（稱為constive-no合成酶）。用這種方法治療的小鼠具有hfpef的幾個特徵，包括心臟充盈受損、不能運動、肺充血以及心臟和血液中炎症分子標記物水準增加（圖1）。值得注意的是，這些小鼠的射血分數在至少12個月大時保持正常，這是小鼠壽命的一半。

然後作者用他們的模型來研究錯摺疊蛋白在HFpEF中的作用。這些蛋白質在包括HFpEF在內的幾種存在心臟應激的疾病中積累，並激活一種稱為展開蛋白反應(UPR)的分子程序。Schiattarella等人關注inositol-requiring酶1α(IRE1α),被激活的細胞應激反應引起的過度的錯誤摺疊的蛋白質。IRE1α削減的信使RNA編碼x - box綁定- ing蛋白1 (XBP1)轉換成較短的信使RNA編碼一種蛋白質稱為XBP1拚接(XBP1s)。XBP1s是一種轉錄因子，可以激活UPR中的基因。

E1α激活和XBP1s水準在HFpEF模型小鼠心臟中減少，以及人的心臟組織樣本與HFpEF相比健康個體(圖1)。相比之下，心臟XBP1s水準增加或不變在患有HFrEF的老鼠和人類身上。HFpEF小鼠心臟XBP1s水準下降是由於IRE1αS-nitrosylation修改。這個過程中，沒有分子與蛋白質上的特定硫原子相連。

減少IRE1α活動儘管Schiattrella等人沒有鑒定產生NO的細胞，他們觀察到誘導型NO合成酶（iNOS），一種在他們的hfpef模型中高度表達的酶，促進了IRE1αs-亞硝基化。他們進一步證明，藥物或基因抑製iNOS或心肌細胞特異性XBP1的過度表達可減輕小鼠的心臟充盈缺陷、運動障礙和肺充血，從而誘導其發展為hfpef的特徵。這些發現突出了XBP1缺失在該疾病發生機制中的作用。

這項工作表明，兩個常見的危險因素的hfpef是足夠的，以重新減少該疾病的許多表現。作者的小鼠模型將有助於解剖疾病機制和開發新的治療方法。雖然大型動物模型在研究複雜的生理過程和測試治療學方面通常很有價值，但小鼠具有易於遺傳操作和壽命短的優點。後一個因素也將有助於研究老化的影響，老化是HFPEF的另一個關鍵風險因素。

一些問題仍未得到解答。在對iNOS抑製反應中觀察到的hfpef疾病表現的不完全逆轉表明其他分子途徑也參與了Xbp1s水準的降低。更一般地說，本研究探索了這種疾病的單一候選機制。很可能其他機制也起作用，新的hfpef小鼠模型提供了一個體內平台來定義它們。

圖1：抑製未摺疊蛋白反應可導致射血分數維持的心力衰竭

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