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B肝合並丁肝新藥研發,德國藥理學家發現,新型共感進入抑製劑_化合物

德國吉森大學藥理學和毒理學研究所、芬蘭赫爾辛基大學藥學院藥物化學與技術部和賽諾菲-安萬特德國有限公司科學家介紹,基於NTCP特異性藥效團和QSAR模型的虛擬化合物篩選,可以預測用於開發HBV/HDV進入抑製劑的新型活性命中化合物,在所有試驗中表現最好化合物是ZINC000253533654。

B肝合並丁肝新藥研發,德國藥理學家發現,新型共感進入抑製劑

德國和芬蘭藥理學和藥物化學家宣布,開展本研究目的是確定具有類藥物特性的新型NTCP抑製劑作為抗HBV和HDV感染潛在療法。將基於配體的生物信息學方法,應用在藥效團和QSAR引導的化合物庫VS。使用相同的實驗設置,對用於藥效團和QSAR建模的所有化合物進行了抑製研究。

由於NTCP似乎具有不同的底物和抑製劑結合位點。科學家不能確定所有分析的化合物都和NTCP的相同結合位點結合。這也是所有方法的局限性,也是預測不準確的可能原因。此外,科研人員不能排除某些化合物以競爭方式抑製NTCP,而其他化合物可能會引起變構效應。這些限制強調了科學家在本研究中發現,最好的4種化合物進行的體外HDV感染試驗的概念驗證重要性。

肝膽汁酸轉運蛋白Na+/牛黃膽酸協同轉運多肽(NTCP)已於2012年,被鑒定為B肝病毒和丁肝病毒(HBV/HDV)的高親和力肝髒受體。從那時起,這種載體就成為HBV/HDV病毒進入抑製劑的有希望藥物靶點,但高分子量的合成肽 Hepcludex®(針對HDV感染已在歐洲三國上市,美國吉利德科學公司),是迄今為止唯一獲批的HDV進入抑製劑。

這項最新研究,旨在將小分子鑒定為具有抗病毒活性的新型NTCP抑製劑。藥理學和藥物化學家基於配體將基於配體的生物信息學方法,應用於生成和驗證適當的藥效團和QSAR(定量結構-活性關係)模型。在表達NTCP的HEK293細胞中,對150種不同化學類別的化合物,測定了抑製HBV/HDV衍生的preS1 肽(作為病毒與 NTCP 結合的替代參數)的半數最大抑製濃度(IC50)。

IC50值範圍從2 µM 到 >1000 µM。生成的藥效團和QSAR模型,用於虛擬篩選來自ZINC15 數據庫(約 1100 萬種化合物)的類藥物化學物質。然後通過試驗測定了20種表現最佳的化合物,在NTCP-HEK293細胞中對前S1肽結合的抑製作用。

結果表明,其中有4種化合物是有活性的,並且顯示了9、19、20和35 µM的preS1 肽結合抑製實驗 IC50 值,這與基於QSAR 的預測相當。所有這些化合物還顯著抑製了NTCP-HepG2細胞的體外HDV感染,而沒有表現出任何細胞毒性。在所有的試驗中,表現最理想的化合物是ZINC000253533654。

小番健康結語:在最新一期的科學雜誌《Viruses》上,德國和芬蘭的藥理學和藥物化學家宣布,在他們的研究中首次證明了在NTCP上抑製preS1肽結合的藥效團和QSAR模型。使用兩步VS方法,以高預測率和準確性鑒定了新型NTCP抑製劑,這些新抑製劑甚至還表現出抗HDV活性。

這些化合物可用於進一步地開發小分子的HBV/HDV進入抑製劑。除了尋找有效的病毒選擇性NTCP抑製劑來抑製HBV/HDV進入外,科學家還發現作用於NTCP的有效膽汁酸轉運抑製劑,也可能具有臨床意義。比如,患有膽汁淤積性肝病、肥胖、血脂異常、非酒精性脂肪性肝炎或原發性膽汁性膽管炎患者,可以從肝髒膽汁酸攝取抑製中受益。基於本研究數據,還可用於藥效團和QSAR建模,重點是有效地膽汁酸抑製,而不論抗preS1活性如何。返回搜狐,查看更多

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