免疫時代到來，肺癌免疫治療該如何選擇？

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免疫治療已在晚期肺癌一線及二線治療中取得突破性進展。

文丨因果

來源丨醫學界腫瘤頻道

肺癌是中國乃至全球範圍內發病率及病死率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約佔肺癌總數的80%~85%。絕大多數肺癌患者就診時已屬晚期，然而目前晚期NSCLC的預後仍不容樂觀。目前晚期NSCLC的主要治療手段包括放療、化療、靶向治療、免疫治療及中醫藥治療等。

放化療對晚期肺癌的生存改善在過去的40年內僅提高了約5%，其療效已經進入了一個平台期，且由於毒副作用大，不易被患者接受，發展前景有限。

靶向治療雖然給肺癌的治療帶來了裡程碑式的跨越，但多數肺鱗癌及部分肺腺癌患者未能檢測到相關基因突變，或目前尚無針對某種基因突變的藥物而使這部分患者無法從靶向治療中獲益，且靶向治療的耐葯問題日益突出，這導致晚期NSCLC患者5年生存率不到15%。

近年來，免疫治療已成為晚期肺癌研究的新方向，目前研究最多的免疫治療包括免疫檢查點抑製藥（ICI）和細胞免疫療法。其中ICI在肺癌免疫治療的重要性愈發凸顯，已在晚期NSCLC一線及二線治療中取得突破性進展。

一

用於肺癌的ICI主要分為細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）抑製藥和程式性細胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配體（PD-L1）抑製藥兩種。

• 代表性CTLA-4抑製藥有Ipilimumab和Tremelimumab等；

  
  

• 代表性PD-1/PD-L1抑製藥有Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab等。

二

CTLA-4在NSCLC中的應用

單葯治療

CTLA-4抑製藥Ipilimumab單葯治療在肺癌實驗模型中並未顯示出明顯的療效；Tremelimumab在II期NSCLC研究中顯示單葯治療反應率僅5%，疾病無進展生存期（PFS）並未改善。

CTLA-4抑製藥單用臨床試驗結果多為陰性，失敗的機制可能是因為僅作用於抗原提呈細胞（APC）致敏T細胞的初始階段，後續臨床試驗多與化學治療或者PD-1抑製藥聯合治療。

聯合治療

CHECKMATE-032與CHECKMATE-012主要針對Ipilimumab聯合PD-1 抑製藥Nivolumab進行相關研究，結果發現聯合組的客觀緩解率（ORR）優於單葯治療組，相應的毒副作用則更高。

Tremelimumab聯合其他治療的研究較少，有報導稱，以聯合PD-L1抑製藥Durvalumab與Tremelimumab治療晚期NSCLC的非隨機Ib試驗為基礎的III期臨床試驗在進行中。

三

對於驅動基因陰性的晚期NSCLC患者，目前指南推薦多西他賽、培美曲賽（非鱗癌）、吉西他濱等單葯化療作為二線標準治療，但二線治療在生存期改善等方面效果並不突出。除此之外，其他如聯合化療或化療聯合靶向治療等試驗也未見明顯突破，而近年興起的PD-1/PD-L1抑製劑漸漸成為NSCLC新的有效治療策略。

Nivolumab

CHECKMATE-017研究比較了Nivolumab與多西他賽在肺鱗癌二線治療中的療效與安全性，結果發現相對於多西他賽組，Nivolumab組顯著改善中位總生存期（OS）（9.2個月和6.0個月，P<0.001），同時ORR與PFS均有顯著改善，而3-4級毒性反應明顯小於多西他賽組（7%和55%），證明了Nivolumab的有效性和安全性，但該實驗中未發現PD-L1表達水準與療效存在相關性。

CHECKMATE-057研究含鉑雙葯化學治療失敗後的非鱗NSCLC患者，結果同樣顯示Nivolumab組顯著改善中位OS，兩組分別為12.2和9.4個月（P=0.002），但ORR及PFS未顯著延長。除此之外，還發現PD-L1表達水準越高，臨床獲益越大。

基於上述研究成果，Nivolumab於2015年被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用於晚期NSCLC的二線治療，取代了多西他賽。

在中國，Nivolumab在2018年被批準用於治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療後疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。

Pembrolizumab

Pembrolizumab在NSCLCI期研究中顯示出較好的抗腫瘤活性，並且對於PD-L1≥50%的患者療效更佳。

KEYNOTE-010進一步探索Pembrolizumab在PD-L1≥1%一線治療失敗的晚期NSCLC患者中的療效，結果顯示相比多西他賽組，Pembrolizumab組中位OS改善；對於PD-L1≥50%的亞組患者，改善更明顯，但中位PFS未見明顯差異。此外3-5級治療相關不良事件在Pembrolizumab組發生率較多西他賽組更低，這些結論促使Pembrolizumab獲批用於晚期NSCLC的二線治療。

另外，2017年ASCO報導在對KEYNOTE-010試驗多元分析中發現：一些實驗室指標或腫瘤特徵如非鱗癌、PD-L1≥50%、野生型EGFR突變等與更佳的OS相關。

Atezolizumab

POPLAR試驗研究證實對既往治療失敗的NSCLC患者，相比多西他賽，Atezolizumab顯著延長OS，PD-L1表達水準越高，療效獲益越大，Atezolizumab耐受性良好。

OAK試驗進一步細緻驗證Atezolizumab在二線治療中的地位，該試驗的主要研究終點為意向治療人群及有PD-L1表達人群的OS，結果顯示OS和安全性類似POPLAR。同時發現，即使在PD-L1無表達的患者中，Atezolizumab仍然可使OS顯著改善，為晚期NSCLC患者二線治療開闢新的方向。

2017年ASCO報導了一項在OAK的基礎上，晚期NSCLC患者疾病進展後繼續Atezolizumab治療的效果評估，結果顯示在既往接受過Atezolizumab治療後出現疾病進展（PD）的患者中繼續使用該葯有一定效果。

在2017ASCO的另一項報導中，Atezolizumab聯合一線不同化療方案治療晚期NSCLC耐受性佳，且OS及PFS數據支持兩者聯合的潛在優勢。但受限於小樣本及過寬的可信區間，此方向的III期研究正在進一步深入，同時也期待Atezolizumab能在一線治療中凸顯它的優勢。

四

以鉑類為基礎的化學治療是晚期NSCLC驅動基因陰性的一線標準治療。儘管化學治療後生存率有所改善，但30%的患者並沒有抗腫瘤反應，甚至最初對化學治療敏感的患者在平均5個月後會出現不同程度的化學治療抵抗或病情進展，約60%一線治療後進展的患者要接受二線系統治療，而PD-1/PD-L1抑製藥在二線治療中顯示出的顯著成果也推動其向一線治療進一步探索。

Nivolumab

CHECKMATE-026針對PD-L1陽性的晚期 NSCLC患者比較含鉑類雙葯化學治療與Nivolumab 作為一線治療的療效，但最終以失敗告終。

Pembrolizumab

KEYNOTE-024試驗使用Pembrolizumab 對比含鉑雙葯化療治療PDL1≥50%且無驅動基因突變的晚期NSCLC患者，結果提示Pembrolizumab與化學治療相比，Pembrolizumab組PFS明顯提高（10.3個月和6.0個月，P<0.001），此外OS、ORR及安全性也都優於化療。

由此 可見，單葯Pembrolizumab作為一線治療在高度選 擇的PD-L1≥50%人群中獲益，因此，美國FDA 於2016年批準用於晚期NSCLC患者一線治療。

五

聯合治療

免疫治療聯合化療

Pembrolizumab作為單葯治療晚期NSCLC 已顯示出色的療效。KEYNOTE-021探討了Pembrolizumab聯合AC方案（卡鉑+培美曲賽）化療治療晚期非鱗無驅動基因突變的NSCLC患者，結果顯示聯合用藥相比單獨化學治療有更好的ORR（55% vs 29%），3級以上治療相關不良反應聯合組更高（39% vs 26%）。

而ASCO的後續報導則提示聯合治療可獲得ORR接近翻倍，病情進展或死亡風險減半，以及OS改善的趨勢。說明Pembrolizumab聯合化學治療對於晚期非鱗NSCLC 可能是一種有效且耐受的一線治療方案。

免疫治療聯合靶向治療

已有明確的證據顯示，有驅動基因突變的NSCLC一線使用PD-1/PD-L1抗體的療效欠佳，ORR和PFS都有受損，但在表皮生長因子受體敏感性突變的患者中，如果PD-L1高表達，仍有12．2%的腫瘤對PD-L1抗體起反應。因此，NCCN指南推薦無T790M突變的肺癌，如果PD-L1高表達仍可以接受單葯免疫治療。

在聯合治療方面，PD-1/PD-L1抑製藥聯合第1代或第3代表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑製藥有效率可達70%，但同時也產生了嚴重的毒副作用，3～4級的比例鋼彈50%。因此，目前有驅動基因突變的NSCLC一線治療不推薦使用PD-1/PD-L1抗體；聯合EGFR-TKI無論是臨床實踐還是臨床試驗都需要謹慎，但PD-L1高表達的患者是否可以使用，後線治療是否可以使用，目前仍存在爭議，相關的臨床試驗正在進行中。

六

免疫治療從二線治療到一線治療再到聯合治療，ICI療法逐步提高了肺癌治療的效果，正在改變肺癌的治療策略。但目前只有少部分患者能夠應用這種療法，盲目使用可明顯提高不良反應發生率。因此，開發預測療效的生物標誌物、篩選可能獲益人群對實現腫瘤的精準治療尤為重要。

針對Pembrolizumab的KEYNOTE系列研究顯示PD-L1表達水準與ICI的療效存在相關性，但將其作為腫瘤標誌物尚存在爭議。

雖然目前尚無能獨立預測免疫治療的有效標誌物，但最近研究表明，腫瘤細胞中錯配修復基因缺陷（dMMR）及微衛星不穩定性高（MSI-H）會導致腫瘤出現高水準的突變負荷，產生大量可被免疫系統識別的新抗原，增強體內抗腫瘤免疫活性，進而促進ICI的療效。

因此，美國FDA批準Pembrolizumab用於MSI-H或dMMR的實體瘤患者，成為FDA批準的首個依據生物標誌物而非腫瘤類型選擇的抗腫瘤療法，標誌著免疫治療正在為腫瘤綜合治療帶來巨大變革。

此外，腫瘤突變負荷（TMB）也與免疫治療的療效相關，高TMB的NSCLC對PD-1/PD-L1抑製藥的反應率高，通過全基因組或全外顯子高通量分析基因突變負荷有助於篩選免疫治療敏感人群;通過突變組分析有代表性基因的突變狀態，也可以預測免疫治療療效，其可行性更強、臨床使用更加方便，例如p53、KRAS、LKB1基因等。

七

• 內分泌異常：甲狀腺炎、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、下垂體炎、垂體功能減退症、腎上腺功能不全；

• 肺部：肺炎、呼吸衰竭；

• 消化道：噁心、嘔吐、腹瀉、結腸炎、穿孔和胰腺炎；

• 神經：神經病、腦膜炎、格林-巴利綜合征；

• 皮膚：黏膜炎、皮疹、白癜風；

• 肝臟：轉氨酶升高、肝炎；

• 視力：虹膜炎、葡萄膜炎、結膜炎；

• 心臟：心包炎；腎臟：腎炎、腎功能不全；

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