18年前，RAS阻斷劑（即腎病患者常用的普利和沙坦類藥物）首次被循證醫學證實，對糖尿病腎病具有腎臟保護作用。一直到今天，依然只有RAS阻斷劑，是糖尿病腎病患者延緩腎病進展、避免尿毒症，療效確切的唯一治療藥物。
很快，這一歷史將被改寫。
全球頂級醫學雜誌《新格蘭醫學期刊》最新公布了CREDENCE臨床試驗的最終結果，這是一項足以顛覆目前糖尿病腎病治療模式的研究。
有請腎上線醫生團成員李嘉華醫生為我們詳細解讀。
卡格列凈，2013年被美國FDA批準用於糖尿病的治療。
2017年，CANVAS臨床試驗驗證了在一般的糖尿病人群，卡格列凈有顯著的心血管保護作用，同時還發現卡格列凈能延緩腎病進程。
然而，在CANVAS中也發現卡格列凈的可能存在一些嚴重副作用，包括脫水、泌尿系感染、酮症酸中毒、骨折、及截肢風險。CANVAS研究給糖尿病患者帶來希望的同時也縈繞著對副作用的擔心。
在這個背景下，CREDENCE臨床試驗進一步推進，專門針對具有糖尿病腎病的人群（尿蛋白大於0.3克每天），以腎病進展為首要臨床終點。
CREDENCE臨床試驗在2014年開始，本來計劃5年的臨床試驗，在2018年就因為出眾的臨床結果而提前終止！當時我在腎上線寫過這篇報導→糖尿病腎病新葯時代的到來：降糖降蛋白，護心更護腎！
就在幾天前，CREDENCE的結果終於揭曉！我跟大家解讀一下。
這項實驗共招募了來自38個不同國家，4000多位2型糖尿病合併蛋白尿的患者。
以下是他們的基本情況：
糖化血紅蛋白在6.5~12%（平均8%）；
腎小球濾過率30~90ml/min/1.73m2（平均52）；
尿白蛋白肌酐比300-5000mg/g（平均927）注釋：尿白蛋白肌酐比大於300者，對應24小時尿蛋白定量一般大於0.5g
所有人在入組之前，均服用了至少4周以上充分劑量的RAS阻斷劑。入組後，將他們隨機分為兩組：
一組給與安慰劑；
一組給與卡格列凈100mg 一天一次口服；
然後觀察他們的腎臟結局。
最終研究結果表明：卡格列凈能降低2型糖尿病慢性腎病患者的蛋白尿水準，顯著降低其尿毒症、血肌酐倍增的發生風險，能夠減少因腎臟病和心血管疾病死亡的風險，以及降低心衰的住院率。
副作用方面，脫水、泌尿系感染和酮症酸中毒依然顯著，但之前觀察到的骨折和截肢風險在CREDENCE並沒有出現。
作為全球首個腎臟硬終點獲益的降糖葯，卡格列凈的這項研究，為糖尿病腎病治療，帶來了顛覆性的新突破！
卡格列凈屬於SGLT2（鈉-葡萄糖協同轉運蛋白）抑製劑，目前這類藥物已經上市了多款「兄弟」，如恩格列凈、達格列凈。其他同類藥物的以腎臟事件為終點的臨床研究（EMPA-Kidney, DAPA-CKD）同樣值得期待。
最後，再說一點未知的領域：
1. 在腎小球濾過率低於45（eGFR）以下（CKD3b期以下），SGLT2抑製劑的降血糖效果幾乎可以忽略不計。但腎小球濾過率30-45之間的糖尿病腎病患者依然有明確的腎臟保護作用，初步推測是降低腎病患者的腎小球濾過壓力。SGLT2抑製劑的腎臟保護機制是什麼是目前的研究熱門。
2. SGLT2抑製劑對於其他非糖尿病型的慢性腎臟病合併蛋白尿患者（比如高血壓腎病和IgA腎病）有沒有同樣的保護作用？這個還需要進一步的臨床試驗。
3. SGLT2抑製劑在eGFR20-30（CKD4期）的患者還有沒有腎臟保護作用？這個需要等EMPA-Kidney臨床試驗的結果。
4. SGLT2抑製劑和GLP1激動劑聯用會不會有更好的心腎保護作用？進一步臨床試驗已經在開展。
2型糖尿病是導致全球尿毒症人數節節攀升的主要原因之一。2型糖尿病患者通常集心臟病、腎臟病、肥胖、高血壓於一身，而列凈類藥物能降糖、降心血管風險、降尿蛋白、降低尿毒症風險，實在是「一箭N雕」的新一代「神葯」。
對於糖尿病腎病患者，並且有蛋白尿，在最大化RAS阻斷劑之後，哪怕你的血糖控制良好，也應該考慮加用SGLT2抑製劑。但與此同時，我們也要注意到這類藥物的副作用，包括尿路感染、低血壓、脫水、酮症酸中毒等。
我認為咱們腎內醫生可以擔當起主導「列凈」使用的角色，把糖尿病腎病的治療新時代帶給我們的患者！
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