B肝在研新藥GSK836，評估支持臨床劑量選擇，小鼠及首次1期公布_HBsAg_研究進展_治療

Bepirovirsen（GSK3228836）是一種在研B肝病毒反義寡核苷酸（ASO），GSK公司等科研人員最近介紹了一項最新研究進展。

本研究發表論文截圖

B肝在研新藥GSK836，評估支持臨床劑量選擇，小鼠及首次1期公布

該研究指反義寡核苷酸Bepirovirsen在B肝病毒轉基因小鼠和人類健康受試者中的臨床前和1期臨床試驗評估：支持臨床劑量選擇和單劑量、多劑量的安全性、耐受性和藥代動力學評估。

據估計，2016年有2.92億人患有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染。以肝髒炎症為特徵的慢性HBV會增加肝硬化和肝細胞癌發展並導致死亡的風險。核苷（酸）類似物（NAs）是目前全球的慢性HBV一線療法，因為它們能夠有效抑製HBVDNA水準並降低疾病併發症的可能性。

然而，這種一線療法在對B肝表面抗原（HBsAg；慢性感染的標誌）的清除很少發生，即使長期治療也可能不會導致HBsAg消失/防止複發。據推測，HBsAg通過抑製宿主免疫反應在病毒持久性中起主要作用；HBsAg抑製可能允許免疫反應的重建。

在臨床前研究中，無論是單藥治療還是與核苷類組合使用，靶向HBV基因組區域的反義寡核苷酸均可有效降低血清 HBsAg 和 HBVDNA。(GSK3228836)，以往名為 ISIS 505358 或 IONIS-HBVRx，是一種 2'-O - 甲氧基乙基 (2'-MOE) 修飾的反義寡核苷酸正用於治療慢性HBV感染的臨床開發中。GSK836結合位點存在於HBV 信使RNA（mRNA）中，包括前基因組RNA（pgRNA），並在整個基因組中高度保守HBV基因型；因此，GSK836有望通過RNase H1 機制來降低 HBV mRNA 和 pgRNA 的水準。

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GSK836是從一組 HBV 靶向反義寡核苷酸候選物中選擇的，基於其在體外和體內降低HBsAg水準的效力HBV表達系統及其在小鼠和猴子中的安全性和耐受性。在首次人體1期研究之前進行的GSK836非臨床研究中，未觀察到意外毒性。在一般毒理學研究中，研究了GSK836的血漿PK和組織分布情況，結果與其他 2'-MOE 反義寡核苷酸觀察到結果一致。

在本研究中，報告了體外和體內研究結果，這些結果為GSK836在人體研究中的劑量選擇提供了信息。研究人員還提供了GSK836首個人體1期臨床試驗（研究 213725；ISIS 50538-CS1）數據，該研究評估了在健康受試者中使用GSK836單劑和多劑的 PK、安全性和耐受性。

GSK836旨在靶向HBV基因組的一個高度保守區域。在臨床前研究中，GSK836 減少了細胞內HBVRNA和DNA複製中間體，這反映在HBV表達中分泌的 HBsAg 和 HBeAg的減少以及HBV轉基因小鼠模型中的病毒粒子DNA。這表明病毒複製減少，與關鍵病毒蛋白以及作為病毒複製模板的HBV pgRNA（3.5-kb 轉錄物）的減少一致。

這些數據表明，在預測的臨床劑量下，有效的抗病毒藥物和HBsAg降低是可行的。GSK836的臨床療效評估是未來研究的重要途徑，目前正在治療慢性HBV感染的臨床試驗評估中。在當前的1期首次人體研究中，健康受試者的血漿PK曲線表征表明，GSK836倍迅速吸收到體循環中，在單劑量和多劑量 SC 給藥後 3-8小時觀察到Cmax。

人類健康志願者中的血漿 Bepirovirsen PK 參數（單劑量和多劑量隊列；PK 人群）

血漿暴露隨著劑量的增加而增加，並在較高劑量（150-450 mg）下似乎與劑量成正比，重複給藥後幾乎沒有積累。多劑量組中GSK836的血漿谷濃度也隨著劑量的增加而增加，這反映了組織暴露。由於負荷劑量方案，到第 22 天迅速達到穩態濃度。對於全長GSK836而言腎髒清除是次要的消除途徑，尿液中排出的總劑量<2%。與單次劑量相比，在多次給藥後觀察到更高的尿排泄，表明與先前劑量相關的寡核苷酸的累積尿排泄。預計消除的主要途徑是核酸酶介導的組織代謝和GSK836鏈縮短代謝物的尿排泄。

2'-MOE 反義寡核苷酸藥物類別的成員具有相似的物理化學性質，導致相似的 PK 行為。GSK836的血漿濃度快速下降和全長藥物的腎消除水準較第一個24 小時與該化學類別的化合物的預期一致，並且與分布到組織而不是消除/排泄一致。整個藥物類別的這一觀察結果以及GSK836的長半衰期支持每周給藥方案。

在這項 1 期研究中對安全性和耐受性的評估沒有發現任何會阻止該化合物進一步開發的安全性信號，在單劑量和多劑量隊列中，99% 因治療出現的 AE 的嚴重程度屬於輕微級。大多數治療出現的 AE 與注射部位的局部 SC 反應有關 (65%)。在單劑量和多劑量隊列中觀察到 CRP 無症狀升高。數據表明，單劑量可以誘導 CRP 升高，但後續劑量的GSK836不會加劇這些情況。

在一些但不是全部 2'-MOE 反義寡核苷酸給藥後觀察到瞬時 CRP 增加。因此，尚不清楚早期 CRP 增加是否是藥物類效應，但應在未來的 2'-MOE 研究中監測反義寡核苷酸。在這項研究中觀察到 ALT 的輕微無症狀升高。有 1 名受試者的 ALT 升高至≤2.6 × ULN，而總膽紅素沒有臨床相關變化，並且不需要中斷給藥。美國食品和藥物管理局（FDA）關於藥物性肝損傷的指南指出，與對照組相比，ALT 升高 > 3 × ULN 可能是肝損傷可能性的有用指標。研究中沒有受試者達到該 ALT 閾值。

然而，鑒於樣本量小，有必要繼續評估肝髒化學以排除藥物性肝損傷的可能性。雖然反義寡核苷酸通常不會觀察到臨床相關的 ALT 升高，但 mipomersen 和 ISIS 449884 觀察到 ALT 升高，可能與它們的藥理作用有關，即抑製 apoB100 和胰高血糖素受體。

總體而言，這項首次人體研究的結果表明，當健康受試者以單劑和多劑形式給予GSK836時，表現出可接受的安全性，其血漿 PK 曲線與其他 2'-MOE 反義寡核苷酸相似。臨床前實驗支持在 1 期研究中評估的劑量下具有有效的抗病毒活性。這些結果支持在慢性B肝受試者中進一步評估每周劑量高達 450 毫克的GSK836。

核心結論及數據：在HepG2.2.15細胞中，觀察到使用GSK836後，HBVRNA、HBVDNA和病毒蛋白（B肝表面抗原）的劑量依賴性減少。在以 50 mg/kg/wk 治療的HBV轉基因小鼠中，肝髒HBVRNA和DNA分別減少了 90% 和 99%。

隨後，在一項首次人體第1期臨床研究中對96名健康受試者給予GSK836。結果表明，所有劑量水準的GSK836都被迅速吸收（給藥後3-8小時達到最大血漿濃度），迅速分布到外周組織，並緩慢消除（中位血漿終末半衰期：22.5-24.6天跨組）。在第一次和第六次給藥後，血漿暴露（150-450mg 的劑量比例）和濃度-時間曲線相似，這表明幾乎沒有血漿蓄積（到第22天達到穩定狀態）。

全長GSK836的腎消除佔總劑量 <2%。在單劑量和多劑量隊列中，報告了 197 起治療中出現的不良事件，其中 99% 和 65% 的嚴重性和局部注射部位反應分別為輕度。總之，GSK836在人體中顯示出可接受的安全性，觀察到的藥代動力學與化學類別一致，值得進一步評估GSK836在慢性HBV感染中的作用。

以上是在研B肝反義寡核苷酸GSK836最新進展，進展來自《藥物開發臨床藥理學》Clinical Pharmacology in Drug Development。返回搜狐，查看更多

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