乳腺癌治療進入雙靶向時代

2018年12月17日，中國國家藥品監督管理局批準了乳腺癌創新靶向葯帕妥珠單抗注射液（英文名：Pertuzumab Injection），聯合曲妥珠單抗和化療，用於具有高複發風險的人表皮生長因子受體2（HER2）陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。

APHINITY中國亞組患者分析顯示，帕妥珠單抗+曲妥珠單抗聯合化療方案可使中國整體患者人群出現複發或者死亡風險降低31%；對於淋巴結陽性（LN+）或激素受體陰性（HR-）的高危人群，複發或者死亡風險分別降低35%和45%。與全球數據相比，帕妥珠單抗+曲妥珠單抗聯合化療方案帶給中國患者的獲益更大，奠定了其在輔助化療中更重要的地位。NeoSphere研究顯示：帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗和多西他賽顯著提高pCR，成為HER-2陽性新輔助化療的新選擇。

一、帕妥珠單抗

帕妥珠單抗是重組人源化單克隆抗體，與表皮生長因子受體 2（HER2）的細胞外二聚化結構域（亞結構域 II）發生特異性結合。帕妥珠單抗靶向人表皮生長因子受體 2 蛋白 (HER2) 的細胞外二聚化結構域（子域 II），從而阻斷 HER2 與其他 HER 家族成員（包括 EGFR、HER3 和 HER4）生成配體依賴型異源二聚體。帕妥珠單抗通過兩種主要信號通路，即促分裂原活化蛋白(MAP) 激酶和磷脂醯肌醇 3 激酶 (PI3K) 來抑製配體啟動的細胞內信號轉導，抑製這些信號通路可導致細胞生長停滯和細胞凋亡。帕妥珠單抗還可介導抗體依賴細胞介導的細胞毒作用 (ADCC)。帕妥珠單抗單葯可抑製人腫瘤細胞增殖。在 HER2 過表達的異種移植模型中，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯用可增加抗腫瘤作用。

二、我能不能用帕妥珠單抗

用於與曲妥珠單抗和化療聯合作為具有高複發風險 HER2 陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。在接受帕妥珠單抗治療前，應進行 HER2 檢測，帕妥珠單抗只能用於 HER2 陽性的乳腺癌患者。HER2 陽性定義為經已驗證的檢測方法評估，免疫組織化學法（IHC）得分為3+或原位雜交法（ISH）比值≥2.0。該檢測必須在專業實驗室進行，以確保結果的可靠性。

阻斷 HER2 活性的藥物（包括帕妥珠單抗、曲妥珠單抗）可降低左心室射血分數 LVEF。應用帕妥珠單抗前應完善心臟超聲檢查，評估左心室射血分數（LVEF）。一般情況下，心室射血分數（LVEF）應≥55%。治療期間應間隔3個月再次評估。如果左心室射血分數下降應諮詢您的醫生調整您的治療方案。

三、帕妥珠單抗需要用多長時間？

帕妥珠單抗隻靜脈輸注。首次劑量為840mg（2支），60分鐘滴完。其後每3周420mg（一支），30-60分鐘滴完。在每次完成帕妥珠單抗點滴後，建議觀察 30~60 分鐘。觀察結束後可繼續曲妥珠單抗或化療治療，使用時間是一年（18個周期）。因其在 5%葡萄糖溶液中的化學和物理性質不穩定，所以禁止使用 5%葡萄糖溶液稀釋帕妥珠單抗。

接受紫杉類+帕妥珠單抗+曲妥珠單抗方案的患者，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗給葯應先於紫杉類藥物。既往接受蒽環類藥物治療或胸部放療患者發生 LVEF 降低的風險可能更高，因此蒽環類藥物一般不與帕妥珠單抗或曲妥珠單抗同時使用。對於需要蒽環類藥物治療的患者，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗應在完成完整蒽環類藥物治療方案後給予。

四、不良反應有哪些？

目前已知的最常見的不良反應為腹瀉、脫髮、噁心、疲勞、中性粒細胞減少症和嘔吐。最常見的 嚴重不良反應為中性粒細胞減少症和發熱性中性粒細胞減少症。其實與大多數化療的不良反應並無太大差異。若有不適，請及時就醫。

五、可以懷孕生子嗎？

妊娠期間使用另一種 HER2/neu 受體拮抗劑（曲妥珠單抗）可導致羊水過少和羊水過少序列征病例，臨床表現為肺發育不全、骨骼異常和新生兒死亡。在動物試驗中，給予帕妥珠單抗可導致羊水過少、腎發育延遲以及胚胎-胎兒死亡。因此認為在妊娠時給予帕妥珠單抗對胎兒有潛在危害。建議育齡女性在帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗治療期間及用藥完成後 7 個月內採取有效的避孕措施。也就是說如果想要寶寶，至少要等到帕妥珠單抗治療結束7個月後才可以懷孕生子。

五、應用帕妥珠單抗能不哺乳？

目前尚不清楚帕妥珠單抗是否進入人乳汁、是否會對嬰兒產生影響。出於對嬰兒健康的考慮，@乳腺科醫生 建議治療期間及治療結束後7個月內停止哺乳。期待進一步的臨床研究解答這個問題。

六、保存與運輸

帕妥珠單抗已經在國內上市，但在一些偏遠地區地區購買還存在一些困難，如果需要長途運輸建議2°C~8°C （冷藏）避光貯存。帕妥珠單抗在含 0.9%氯化鈉注射液中稀釋，在使用前應儲存於 2°C~8°C（冷藏）的溫度下，最多 24小時。切記不可冷凍。

後記

帕妥珠單抗早在在2012年6月8日就通過了美國食品和藥品監督管理局(FDA)的認證，用於晚期或轉移性HER2陽性乳癌患者的治療。在美國，當時曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗的治療需花費約18.8萬美元。2018年12月17日，中國國家藥品監督管理局批準了乳腺癌創新靶向葯帕妥珠單抗注射液（英文名：Pertuzumab Injection），聯合曲妥珠單抗和化療，用於具有高複發風險的人表皮生長因子受體2（HER2）陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。目前在國內的價格是18800，且不在醫保覆蓋範圍。即使有買9贈10的慈善計劃，這個價格很多中國家庭也難以承受。@乳腺科醫生 理解藥企在新葯研發中的巨大投入及風險，不過未來還是希望其進一步的降價並納入醫保報銷目錄，只有這樣乳腺癌治療的雙靶向時代才能真正到來。

參考文獻：

1.Roche Pharma (Schweiz) AG. 帕妥珠單抗注射液中文說明書. 2018年12月17日版.

2.Gianni L, Pienkowski T, Im Y H, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial[J]. The lancet oncology, 2012, 13(1): 25-32.

3.Von Minckwitz G, Procter M, De Azambuja E, et al. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(2): 122-131.

2019.04.23 首發。

作者：朱濤 焦作市人民醫院乳甲科

新浪微博：@乳腺科醫生

#乳房兩三事兒#系列為原創作品，轉載須授權，侵權必究。

更多乳腺科普，請關注「乳腺科醫生」