如何看待肺癌免疫治療的爭議與共識，陸舜教授這麼說……

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關於免疫檢查點抑製劑在非小細胞肺癌中的運用，你知道多少？

報導專家｜陸舜教授上海交通大學附屬胸科醫院

整理｜Cosine

來源｜醫學界呼吸頻道

免疫療法在上個世紀首次進入人們的視野後，便開始快速發展。雖然前有細胞因子風暴帶來的不良反應，後有細胞治療的魏則西事件，但是免疫治療的熱度始終不減。

11月30日，來自上海交通大學附屬胸科醫院的陸舜教授在2018第四屆上海中山肺癌論壇上為我們詳細介紹了目前免疫療法中最新最熱的「免疫檢查點抑製劑在肺癌中的應用」。

Fig 0.1:陸舜教授會議現場照片

臨床中的六大疑問

1.免疫檢查點抑製劑的不同藥物間的療效有無差異；

2.評價這些藥物療效的具體標準；

3.探索腫瘤生物標誌物（Biomarker）的情況；

4.運用免疫療法的治療時機的選擇；

5.耐葯基因的確定和應對措施；

6.免疫療法的不良反應問題。

從正面來看，現在業內對於免疫檢查點抑製劑在肺癌中的運用已經有了很大進展，達成了以下共識。

一項發表在JAMA雜誌上的Meta分析^[1]薈萃了25個研究，20013例晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，免疫檢查點PD1/PDL1抑製劑與化療相比：客觀緩解率（ORR）更高；無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）更長，持續緩解時間更長。目前認為，抗腫瘤免疫應答通過持續識別和記憶腫瘤抗原，導致應答持久，帶來更長的生存受益。（二）在特異性組織多肽抗原（TPS）高表達的患者中，PD1/PDL1在PFS中完勝化療在一項發表在新英格蘭雜誌（NEJM）上，最早探究PD1抑製劑在PDL1陽性的NSCLC早期治療中的III期臨床研究^[2]中，共有1934名患者參與實驗篩選，但最後符合入組標準（如PDL1TPS≥50%，PS評分0-1，EGFR野生型ALK易位陰性，沒有需要全身治療的活動性自身免疫病等標準）的患者僅30%約500例。對這些患者開展帕博麗珠單抗VS含鉑兩葯化療的一線治療的研究，單抗在主要關鍵終點PFS上完勝化療（P＜0.001），單抗患者的中位生存時間可由化療的6個月延長到10個月。

Fig 1. 帕博麗珠單抗VS含鉑兩葯化療

當然，陸舜教授也提出了合理的質疑：這項研究的現實意義大嗎？在這樣嚴苛的入組標準下，現實中符合的患者數多麼？

對照入組標準，現實中，EGFR突變或ALK易位陽性的亞洲患者40-50%，約34%患者PS≥2 ， 14%的NSCLC患者具有自身免疫病，所以全部符合上述入組標準能夠得出陽性結論的NSCLC患者十分局限。

（三）驅動基因野生型NSCLC免疫聯合化療完勝化療

綜合多項新的研究中發現，即使不對患者進行PDL1陽性的篩選，使用免疫聯合化療在非鱗狀細胞肺癌，在ORR、PFS、OS中均完勝化療，且安全性一致，沒有發現新的安全問題。

Fig 2. 非鱗狀細胞肺癌中，免疫聯合化療VS化療

同時，在鱗癌患者中，使用免疫聯合化療PFS上仍超越化療（P＜0.0001），在OS上同樣有延長生存期的趨勢。且新的研究發現，無論TPS高中低表達，免疫聯合化療的患者均能獲得PFS獲益，完勝化療，當然高表達TPS的患者獲益更大一些。

那麼對於肺癌患者，我們是推薦單葯化療還是聯合方案呢？

陸舜教授認為這應該根據患者的整體健康狀況，有無合併症，疾病特徵（是否需要立即緩解）和安全性進行綜合判斷，制定個體化的臨床決策。

陸舜教授在總結了目前業內共識後，也分享了目前幾大爭論。

爭論一

對於基因突變患者，免疫療法是否優於化療？

1.免疫療法如果在使用酪氨酸激酶抑製劑（TKI）前運用則獲益不大。

2.對比化療，在EGFR突變陽性患者中免疫治療無效或收益不大。

爭論二

腫瘤突變負荷（TMB）高是否是免疫治療的預測指標？

陸舜教授認為，預測指標≠預後因子。預後因子是預測疾病的後續結局，預測因子則提示著藥物的有效性。近來研究發現TMB無論高低，患者使用免疫治療的獲益一樣。

目前可以確認的是：

1.高非同義TMB是可作為術後NSCLC的預後和預測指標的；

2.TMB是一個重要且獨立的生物標記物，應該在初治晚期NSCLC患者中常規檢測；

3.納武單抗+伊匹木單抗是TMB≥10 mut/Mb的NSCLC患者一線治療的新選擇。

爭論三

免疫治療用藥時間

目前已公布的研究暫時沒有給出回答。

爭論四

假性進展與超速進展

假性進展是部分腫瘤在治療後，雖然體積增大，但是由於淋巴細胞浸潤而非腫瘤細胞增多。運用免疫抑製劑的患者中，5%的NSCLC、黑色素瘤和腎細胞癌患者出現。

超速進展，目前尚無標準定義，一般是指腫瘤的異常快速增長，發生機制不清，包括：在免疫檢查點抑製劑治療後首次評價時進展，或至治療失敗時間小於2個月；腫瘤體積增加＞50%；腫瘤增長速度增加2倍以上。

爭論五

免疫療法對被臨床研究排除在外的特殊人群的作用

1.應用糖皮質激素的患者：在免疫治療第一天使用≥10 mg/d的強的松或與其相當量的激素會降低免疫治療的作用，複發風險則可顯著增加，總生存率降低。建議在開始PDL1抑製劑治療時謹慎考慮類固醇的使用。

2.合併腦轉移的患者：腦轉移不會對治療結局產生負面影響。

3.老年人、PS評分2及以上者：作用有待進一步驗證。

爭論六

免疫療法的不良反應

1.PD1/PDL1抑製劑比化療的副作用少，但2%的患者出現了嚴重甚至危及生命的不良反應，如免疫性心肌炎和間質性腎炎等。

2.由於免疫反應的滯後性和持續性，一些毒副作用可能出現較晚，甚至在用藥停止後出現，並有慢性毒副作用的可能。

最後，陸舜教授總結道，免疫治療的前景是光明的，它已經成為NSCLC治療中不可或缺的一部分，將晚期患者的5年生存率提高了3倍。但仍然有一些迷霧等待我們去驅散，關於治療模式、分子標記物、聯合治療和全程化管理仍有很長的路要走。

所以我們應該積極開展臨床轉化研究，探尋免疫療法臨床治療的機理和規律，用於指導臨床試驗設計才能最大程度的讓NSCLC患者受益。

參考文獻：

1.Blumenthai GM, et al. JAMA Oncol.2017,10;3(8):e171029

2.Reck M,et al. NEJM 2016.