紅刊財經 范江河
正在進行中的新一輪國家醫保藥品準入談判，令醫藥板塊“聞風而動”。11月13日午間，有消息稱，12日的談判藥品降糖藥出現“大殺價”情況，醫保談判專家給出的意向價格在原價基礎上壓低了90%。受該消息影響，13日下午開盤後，華東醫藥、通化東寶等股價快速下跌。如果治療糖尿病的藥品價格真的大幅下降了，那麽是否意味著糖尿病用藥的藥企投資價值不大呢？
事實上，我國糖尿病患者總量在1億人以上，因為患者需要長期、大量服藥，政策上一直在鼓勵引導國產化糖尿病藥物。另據長期看好糖尿病等慢病領域的職業投資人林園投資董事長林園向《紅周刊》記者介紹，在糖尿病治療領域，以胰島素作為主要治療手段的局面還將持續，由於目前國產胰島素的市場份額較小，隨著“國產替代”的推進，其市場份額還有很大增長空間。
因此，糖尿病藥物領域依然是一個好的投資賽道。小豐私募基金經理張小豐在接受《紅周刊》採訪時表示，整體來看糖尿病藥物領域將以仿製藥產品競爭為主，部分創新型產品將獲得超額收益。東方馬拉松資管合夥人王攀峰則表示，高端仿製藥及專利保護期較長的創新藥是價值更高的賽道，包括國內醫藥行業頭部藥企將在糖尿病領域繼續發力。
新型藥物成國際市場主要增量
傳統胰島素仍將“統治”國內市場
《紅周刊》：糖尿病藥物市場是否值得投資？
張小豐：中國是糖尿病“大國”。據IDF（國際糖尿病聯盟）數據顯示，2017年中國以1.14億的糖尿病患者人數居全球首位。不過我們的支付能力與降糖藥普及度與美國有較大差距。具體來看，2017年國內糖尿病患者人數接近美國的4倍，而相關醫療支出僅1100億美元，不足美國的1/3。過去，國內糖尿病藥物在公立醫療機構的市場銷售額不斷增長，據米內網數據，2013~2016年該指標由278億元增長至410億元，年複合增長率為12.83%，未來也有望維持增長趨勢。
王攀峰：糖尿病作為一種常見病和慢性病，國內對於降糖藥的剛性需求增長將長期存在。在支付端，國家醫保仍然認為糖尿病藥品佔用經費較多，對於一些“玩家”較多的仿製藥品種，進入集采等後續降價流程的可能性較大，因此量與價的合理平衡將考驗藥企的盈利能力。
《紅周刊》：從2017年全球降糖藥銷售額排名前15的榜單來看，胰島素與GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）等新型藥物基本“平分秋色”，而國內糖尿病領域仍由傳統口服降糖藥及胰島素為主。是什麽造成了全球與國內的這種差異？
張小豐：除了整體支付能力，飲食結構、使用習慣等因素共同造成了國內降糖藥銷售結構與國際上的差異。由於國人的飲食中包括大量高糖主食，包括米飯、面條、饅頭。以阿卡波糖為例，這款產品的主要機理是抑製腸道內蔗糖酶、麥芽糖酶等參與消化的活性成分，降低餐後血糖，適用於以碳水化合物為主食的患者人群阿卡波糖也因此成為國內銷售金額最大的品種，2017年銷售額達7.02億元（來源於“米內網”）。而在除中國以外其他市場，阿卡波糖的表現就不太理想。
另一方面，阿卡波糖采取了巧妙的行銷手法，“餐後血糖”概念深入人心。目前國內主要的阿卡波糖產品主要由原研拜耳，以及國內的華東醫藥、綠葉製藥提供，而拜耳等廠商推出的“餐後血糖”概念其實與阿卡波糖的作用特點相契合，目前國內普遍對這一概念有比較高的接受度，可以說阿卡波糖在行銷上的戰略是非常成功的。不過在國際上比較主流的檢測指標是“空腹血糖”或者更精確的糖化血紅蛋白等。
《紅周刊》：傳統胰島素和新型藥物，最終誰能勝出？
張小豐：國內與國際市場的情況有所不同。從全球範圍看，胰島素已經屬於“夕陽”市場，GLP-1等新型藥物貢獻了降糖藥主要的增量。據糖尿病製藥巨頭諾和諾德，2019年三季度報告顯示，其北美區來源於胰島素產品的收入負增長16%，整體胰島素產品收入增長僅2%，主要依靠中國等其他區域的增長。其特點是，在越發達的市場，胰島素收入衰退的趨勢就越明顯，而美國市場正是新藥數量最多，覆蓋面最廣的市場。
這與糖尿病的治療“路徑”有關。二型糖尿病患者在初期一般會使用二甲雙胍等較為廉價口服降糖藥，隨著病情進展會使用DPP-4（二肽基肽酶抑製劑）、SGLT-2（鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑製劑）等口服製劑靶向藥，在病情後期，胰島β細胞出現衰竭，胰島素就成為最後的方法。而GLP-1等新型藥物的出現將延緩胰島β細胞衰竭的時間節點，因此這類產品將擠佔胰島素的市場空間。
從2018年全球10大降糖藥的市場表現就可以看出“端倪”。諾和諾德的重磅產品，短效GLP-1藥物利拉魯肽以44.68億美元的銷售額居首，同比增長14.28%；禮來的長效GLP-1產品度拉糖肽也實現了31.99億美元的銷售額，同比大幅增長58%。而曾經的“冠軍”，賽諾菲的甘精胰島素因專利到期等因素影響，2018年實現銷售收入42.1億元，同比下降19.39%，其他胰島素產品包括重組賴脯胰島素、門冬胰島素並沒有太多亮眼表現，收入基本保持穩定。
但國內傳統胰島素仍然有較大增長空間。由於國內藥企普遍在規模生產及成本控制上有優勢，在一些專利過期的仿製藥品種上，本土品牌替代進口品牌將成為大趨勢，中國有可能成為全球降糖藥原料生產基地。目前國內仍以第二代胰島素（重組人胰島素）為主，而國際上以甘精胰島素為代表的第三代胰島素（重組人胰島素類似物）是主流產品，國內市場胰島素二代升級三代的過程也將持續。
王攀峰：除了傳統胰島素，還有胰島素增敏劑、促胰島素分泌劑等其他類型產品，都存在不同程度的副作用，甚至出現“黑框警告”，但相比之下胰島素對於副作用的控制最好，患者群體尤其一型糖尿病患者對於胰島素的需求將長期存在。
傳統仿製藥“大廠”優勢明顯
創新產品技術壁壘“高深”
《紅周刊》：恆瑞醫藥、石藥集團、正大天晴等老牌藥企紛紛拓展糖尿病藥物管線，這是出於怎樣的考慮？
王攀峰：這些都是仿製藥領域的頭部企業，其發展的路徑有一定相似之處。以國內幾家醫藥行業龍頭為例，從發展路徑上，都是由國有體制轉型而來的民營控股藥企，也都是從較低端的仿製藥原料起家，這也是適應當時“缺醫少藥”的時代需求。隨著研發實力的逐漸提升，也都把項目集中在“首仿”等技術要求以及利潤空間相對較高的品種。對二者而言，糖尿病藥物是重要的板塊之一，從這個角度，這些老牌藥企都會向綜合型Big Pharma（大型製藥公司）發展。
《紅周刊》：事實上，恆瑞醫藥的糖尿病管線的發展路徑頗為“坎坷”。您怎麽看？
王攀峰：一些國內醫藥龍頭個股在糖尿病藥物的管線主要集中在DPP4、SGLT2等新型藥物的研發，其中一度報產的DPP4藥物磷酸瑞格列汀在2016年因臨床自查而撤回上市申請。我們認為，目前應不會把這款產品作為重點，這個賽道已經顯得有些“擁擠”了。由於DPP4屬於化學藥，其專利到期時間大約在2020年前後，可見，這款產品的最佳上市時間已經錯失了，後續可能會有大量DPP4仿製藥參與價格競爭。
張小豐：與抗腫瘤藥物相比，糖尿病藥物的臨床難度與成本都要更高，時間周期也更長。從國外糖尿病藥物III期臨床的規模來看，動輒8、9千人，甚至1萬人以上。考慮到產出比，在國內進行如此大規模臨床試驗的可能不太劃算。對比腫瘤藥臨床試驗規模，一般1、2百人，不超過500人，可能7~8個月就能拿到初步的試驗結果。這就意味著降糖藥的競爭壁壘可能更高。
《紅周刊》：國內規模較大的藥企在臨床試驗及渠道上是否更有優勢？
王攀峰：有的。臨床試驗實際上是一項標準化、專業化程度較高的系統性工程，考驗藥企對項目的管控能力。據我們了解，國內一些老牌仿製藥企臨床研發的效率更高。具體來看，各個流程“環環相扣”，包括臨床中心的設置、醫院對接、數據分析等，其中任一環節都可能影響試驗的進展。當然現在還可以通過外包（CRO）的途徑來解決，但這樣可能意味著失去了對試驗流程的管控。
臨床試驗的效率會直接影響到藥企盈利，如國內某糖尿病藥企的第三代胰島素——甘精胰島素，如果提前2年上市，對上市公司業績可能會非常有利。藥企的研發效率還與其研發體系有關。部分藥企的研發部門獨立於上市公司之外，上市公司要納入這個產品，就需要進行收購。而一些收購的項目是仿製藥，這可能會引發市場的爭議，甚至涉及利益輸送的問題。因此，我們更傾向於研發部門與上市公司一體的企業。
張小豐：國內糖尿病領域未滿足的需求集中在二線以下城市，這些城市的患者對於價格較為敏感，更傾向於二甲雙胍、胰島素等“平價”產品，因此新型藥物學術推廣都開始“走基層”。目前華東醫藥的阿卡波糖在渠道下沉方面做得比較成功，其中的一個原因是目前阿卡波糖的定價較高，後續的運作空間也較大。而如果部分SGLT2等小分子品種在初期定價較低，其後續進一步推廣的動力也不強。
仿製藥將成為市場主流
專利期長度決定創新藥“價值”
《紅周刊》：在集中採購等國家政策的引導下，一些使用量較大、專利過期的仿製藥品種出現價格大幅下降的可能性較大，您讚同嗎？
王攀峰：是的，平價仿製藥品種“統治”糖尿病市場將成為大趨勢。一些目前已經廣泛使用的仿製藥，包括二甲雙胍、阿卡波糖等或將面臨集中採購等政策面壓力，未來這些產品淨利潤水準降至10%或許是比較合理的數字。對於一些依賴單一、或幾款產品的上市公司，或許將受到較大衝擊，對於投資者而言面臨的不確定性更高。
不僅如此，隨著一些新型藥物，如第三代胰島素、DPP4、SGLT2等在2020年前後的專利陸續到期，曾經的“藍海”也將迅速變成“紅海”。對於這些即將專利到期的產品，國內藥企做出具備明顯優勢的創新藥產品的性價比不高。“選擇”立項仿製藥或許是更理性的選擇，但未來仍可能面臨激烈競爭。以SGLT2藥物為例，目前有數家國內藥企不約而同選擇仿製藥的研製。由於專利到期後，後續跟進的仿製藥將大幅壓低藥價，而研製生物類似藥所耗費的成本和難度都要更高，未來收益可能難以覆蓋成本。
《紅周刊》：對於索馬魯肽等GLP-1產品，藥企只能通過做類似藥，即創新藥，來繞開專利保護的限制。這是正確的選擇嗎？
張小豐：是的，索馬魯肽等長效GLP-1的專利保護期較長、在療效上具有優勢，對於藥企而言是價值更高的賽道，同時研發上的挑戰也更大。目前諾和諾德的利拉魯肽（短效）成為首個進入醫保名錄的GLP1藥物，預計國內這一領域市場將逐步釋放。從國際市場看，長效及口服GLP-1產品的競爭力更強。
對於國內藥企而言，GLP-1產品的專利長度決定了其“價值”，目前翰森製藥在GLP-1領域佔得了先機，其長效GLP-1受體激動劑聚乙二醇洛塞那肽已被NMPA（國家藥監局）批準上市。不過從技術上，翰森的洛塞那肽採用PEG修飾法，市場對於這款產品的副作用情況有一定的擔憂。整體來看，國內產品與禮來、諾和諾德等跨國藥企間的技術差距仍客觀存在。
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