新版中華醫學會《肝硬化肝性腦病診療指南》更新要點解讀

李小科, 王姍, 李志國, 甘大楠, 葉永安

北京中醫藥大學東直門醫院

北京中醫藥大學肝病研究所

肝性腦病（HE）是由急、慢性肝功能嚴重障礙或各種門靜脈-體循環分流（以下簡稱門-體分流）異常所致的，以代謝紊亂為基礎、輕重程度不同的神經精神異常綜合征，是嚴重肝病常見的併發症及死亡原因之一。為促進HE臨床診療的規範化，中華醫學會消化病學分會聯合肝病學分會於2013年共同發布了《中國肝性腦病診治共識意見（2013年，重慶）》（以下簡稱「2013年共識」），美國肝病學會（AASLD）和歐洲肝病學會（EASL）於2014年聯合發布了《2014年AASLD／EASL慢性肝病肝性腦病實踐指南》（以下簡稱「2014年指南」）。隨著基礎和臨床研究的進展，對HE尤其是輕微型肝性腦病（MHE）的認識加深，中華醫學會肝病學分會於2018年發布《肝硬化肝性腦病診療指南》（以下簡稱「2018年指南」），旨在為HE的臨床診斷和治療提供指導。本文通過對以上3篇指南進行比較，歸納新版指南的更新要點，以期提煉並領會指南核心內容，提高HE診療水準。

1 HE發病機制與誘發因素

HE的發病機制至今尚未闡明，在氨中毒學說、炎症反應損傷、假性神經遞質學說等的基礎上，2018年指南提出腦乾網狀系統功能紊亂可導致HE的發生，且腦乾網狀系統受損程度與HE病情嚴重程度一致，其機制在於腦乾網狀系統及黑質-紋狀體系統的神經元活性受到不同程度的損害。腦乾網狀系統受損可出現意識障礙，黑質、紋狀體病變可產生運動異常和肌張力改變，該機制的提出從解剖結構與病理改變解釋HE意識和行為異常的部分原因，為臨床上通過影像學手段發現早期病變提供新的思路。

對誘發因素的識別及儘早乾預可有效降低HE的發病，故多項臨床試驗、系統評價積極探討引起意識改變的因素。基於以上研究，2018年指南提出使用質子泵抑製劑（PPI）、感染幽門螺旋桿菌（HP）可能增加肝硬化患者發生HE的風險，由於肝硬化患者在上消化道出血過程中極易誘發HE，而PPI是基礎治療之一，如何定義PPI對於HE治療的影響是臨床實踐中的關鍵問題，目前尚需研究證據進一步闡明PPI在HE高危人群中應用的利弊。

2 發病率調查

既往指南中均提出HE在肝硬化患者中發病率較高，但數據不統一，HE發病率在30%~45%，MHE在30%~84%，尤其是在進行經頸靜脈肝內門體分流術後，患者發生顯性肝性腦病（OHE）的比例更高。2018年指南提供了更新的本土化數據，住院的肝硬化患者中約40%存在MHE，而30%~45%的肝硬化患者和近50% 的經頸靜脈肝內門體分流術後患者發生過OHE。以上統計數據與近年HE及MHE的篩查更獲重視有關。

3 分類與分級

3篇指南皆沿用1998年第11屆世界胃腸病大會推薦的HE分類標準，將HE分為 A、B、C 3 型。A型HE指發生在急性肝衰竭基礎上的HE；B型HE是門-體分流所致，無明顯肝功能障礙；C型指發生於肝硬化等慢性肝損傷基礎上的HE。除了根據病因進行分類，2013年指南對C型HE細分為發作型HE（伴誘因、自發性、複發性）、持續型HE（輕型、重型、治療依賴型）及輕微型HE。2014年指南將HE根據時程分為HE發作、HE複發和持續性HE, 其中HE複發是指時間間隔為6個月或以內的HE發作, 持續性HE是指行為改變持續存在, 夾雜著顯性HE的複發；根據有無誘發因素分為自髮型和誘髮型（主要是C型）；並認為在對HE患者進行診斷描述時，應描述其分型、分級、發作時程以及有無誘發因素，比如「HE，C型，3級，複髮型，有誘發因素」。而2018年指南不再細分亞型，C型HE的亞型隻包括發作型HE（伴誘因）。這一改變與指南內未針對不同發作類型（自發、複發）的最常見誘因進行分類排序相呼應。

2013年共識依據West-Haven分級標準將HE分為0級、1級、2級、3級、4級，根據SONIC的分級標準，將MHE和1級HE歸為隱匿性肝性腦病(covert hepatic encephalopathy, CHE)，將2、3、4級HE定義為OHE。2014年指南認為HE是一個連續的從大腦認知功能受損到意識昏迷的完整過程，將HE分為CHE和OHE，CHE包括MHE和1級HE，OHE包括2、3、4級HE。2018年指南採用修訂後的HE分級標準，分為無HE、MHE、1級HE、2級HE、3級HE、4級HE，其中無HE、MHE對應傳統West-Haven標準中的0級。既往研究表明臨床無癥狀的MHE患者肝硬化人群中普遍存在，其發病率被嚴重低估。由於其可以直接影響患者從事精細工作的能力，對於駕駛等行為造成危害，並且可在短時間內發展為OHE，有較大潛在危害，並可能持續存在。因此，從3篇指南分級的變化也可以看出，2018年指南更強調對MHE的篩查。

4 診斷與評估

2013年共識及2014年指南對HE的診斷具有相似之處，首先排除精神疾病、代謝性腦病、顱內病變和中毒性腦病等，再根據基礎疾病進行分類，參照West-Haven分級標準進行分級。對於OHE的診斷，2018年指南與2013年共識、2014年指南並無較大差別，但特別提出應注意尋找引起HE（B型、C型）的誘因，如感染、上消化道出血、大量放腹水等。

在對MHE的診斷上，2013年共識主要依據肝性腦病心理測量評分，其中數字連接試驗A(NCT-A)、數字元號試驗2項均陽性即可診斷MHE，而2014年指南認為至少使用2種測試（包括神經心理學測試和神經生理學測試），採取何種方法取決於當地人口標準和可用性。2018年指南提出應符合以下主要診斷要點（1）、（2）及（3）~（6）中任意一條或以上，即可診斷為 MHE。主要診斷要點：（1）有引起 HE 的基礎疾病，嚴重肝病和(或)廣泛門-體側支循環分流；（2）傳統神經心理學測試指標中至少2項異常；（3）新的神經心理學測試方法中如動物命名測試（ANT）、姿勢控制及穩定性測試、多感官整合測試，至少1項異常；（4）臨界閃爍頻率檢測異常；（5）腦電圖、視覺誘發電位、腦乾聽覺誘發電位異常；（6）功能性核磁共振成像異常。

相比之下，2018年對MHE的診斷要求的精細化程度更高，並提出新的測試方法：(1) ANT，指1分鐘內列出儘可能多的動物名稱，1個名稱記1分，研究表明，15分在無HE和MHE/1級HE之間具有統計學差異，並提出三級評分標準，大於15分為0級，10~15分為1級，10分以下為2級，經過統計學分析認為ANT易於使用，並與HE程度和隨訪時HE≥2級發作的風險有關；(2) 姿勢控制及穩定性測試：該項目用以評估患者對姿勢和穩定性的控制能力，研究發現，MHE患者平衡模式和穩定性極限受損，可導致更高的跌倒風險；(3) 多感官整合測試：對受試者呈現間隔很短的2種不同方式的刺激（如圖像、聲音），評價患者判斷刺激次序的能力。研究發現MHE患者的感官整合能力明顯受損，表現為辨別圖像和聲音刺激時間間隔延長。傳統的神經心理學測試方法易受年齡、教育水準等的影響，而新的心理學測試方法則在一定程度上消除了這些因素的存在。掃描測試也是2018年指南中首次提出的檢測方法之一，對預後有貢獻價值，但受教育背景影響較大。此外，對原有量表的本土化優化（如改良版NCT-B）有助於在我國獲得更準確的診斷結果。隨著智能工具的發展，基於Stroop測試（記錄識別彩色欄位和書寫顏色名稱之間的干擾反應時間來評估精神運動速度和認知靈活性）而研發的Encephal APP軟體得到應用，研究表明該軟體具有較好的重測信度，並可以對患者進行即時檢驗，使用方便，適合臨床使用。

在指南提供的診療流程重點上，2013年共識建立的流程以「診斷」為重點，在基礎疾病上，判斷是否有神經精神狀態的改變，若有則判斷是否可診斷為HE，若無則對MHE進行篩查；而2018年指南建立的流程以「治療和預防」為重點，強調對疾病嚴重程度的分層管理，並補充對HE/MHE高風險的一級預防、治療癥狀改善後進行二級預防等。說明對於MHE的提前乾預隨著對其風險的深入認識而逐漸獲得重視，強調通過具有可操作性的分級預防策略提前終結相關風險。

5 臨床治療

5.1 治療原則

早期識別、及時治療是改善HE預後的關鍵。2013年共識提出HE的治療應以去除誘因、營養支持、個體化治療為主；2018年指南則是在此基礎上增加了分級預防策略，一級預防的重點是針對病因及營養支持，減少MHE/OHE發生，二級預防的重點是對患者及其家屬進行健康教育、控制血氨升高及調節腸道微生態。

5.2 藥物應用

5.2.1 降血氨藥物

高氨血症是HE發生的重要因素之一，乳果糖、拉克替醇、門冬氨酸-鳥氨酸、α晶體利福昔明、微生態製劑等可降低氨的生成和吸收而發揮治療作用。2018年指南對於乳果糖、利福昔明的應用提供了更加明確、細化的治療意見：（1）乳果糖：作為臨床常用藥物，在上述所有指南中乳果糖皆被列為HE的一線用藥，值得注意的是，2018年指南特彆強調了乳果糖在改善MHE心理測試結果、阻止MHE發展方面具有重要作用，是在指南中首次對MHE應用乳果糖的治療提供了直接的意見支持。（2）α晶體利福昔明：該藥物可減輕HE癥狀、預防HE發生，2014年指南推薦利福昔明是乳果糖用於預防OHE複發時一種有效的添加治療，但並未對其用法劑量進行明確說明，2013年共識指出我國批準劑量為400 mg/次，口服1次/8 h，2018年指南更新常用劑量為800~1200 mg/d，分3~4次口服，並明確指出對B型HE無明確效果。

5.2.2 鎮靜藥物的應用及精神異常患者的處理

2013年共識和2018年指南都提出對於有苯二氮卓類或阿片類藥物誘因的HE昏迷患者，可試用氟馬西尼或納洛酮改善異常精神狀態，而2014年指南僅提及氟馬西尼可以暫時改善OHE的精神狀態，不會改善康復或生存狀況。由於HE發作期患者的行為異常將嚴重干擾治療並增加患者自身風險，而臨床醫生在為HE患者應用鎮靜藥物時相對保守。針對這一問題，2018年指南基於臨床安全及有效性證據，首次提出對於嚴重精神異常患者，在徵得家屬同意後，可使用丙泊酚控制癥狀。

5.2.3 中醫藥治療

2018年指南首次肯定中醫藥在HE/MHE防治中的作用，提出急性病發時以安宮牛黃丸化痰解毒、醒腦開竅、中藥煎劑保留灌腸通腑開竅，病情平穩時以扶正化淤片、安絡化纖丸和復方鱉甲軟肝片等中成藥扶正補虛、活血化瘀，充分體現「急則治其標，緩則治其本」 的原則。儘管中醫藥在改善HE癥狀、優化結局指標、提高生命質量等方面具有一定作用,但指南推薦的中成藥主要針對肝硬化環節，在HE（包括OHE及早期無癥狀階段）患者中，如何通過合理的中藥治療控制發作，並形成與現有西藥治療優勢互補的治療策略，仍是有待解決的問題。

5.3 合併HP感染的處理意見

2018年指南首次指出清除HP或可有利於臨床預防及治療肝硬化HE，有Meta分析=證實HP感染與HE發病風險之間具有潛在聯繫，但其因果關係尚不明確，推測HP感染可能作為宿主微生態的一部分參與了HE發展的某些過程。未來的研究需要評估HP感染對HE發展的影響。值得關注的是，抗HP治療可能存在誘發腸道菌群紊亂的潛在風險，對於HE的預防和治療存在不利影響，是在執行指南意見的臨床操作過程中需要加以考量的因素。參閱指南相應文獻，目前證據尚不統一，對於HE人群抗HP的獲益仍需通過研究進一步明確。

5.4 啟動與停止治療的時機選擇

在2014年指南中建議除個別情況之外, 並不常規推薦對MHE和CHE進行治療。作為 2018年指南的更新亮點，首次明確MHE是恰當的治療時機，推薦一旦診斷MHE應立即進行治療，解決了這一臨床常見的疾病早期階段「是否應治療」以及「如何治療」缺乏共識的問題。不難看出，2018年指南更加重視MHE的診斷與治療，其目的在於防止進展至OHE。在停葯時機的選擇上， 2014年指南提出在誘發因素 (感染、出血等) 已經得到良好控制,或者肝功能或營養狀況得到改善的情況下,可停止預防性治療，而在2013年共識和2018年指南中未作明確規定。考慮到MHE可能在患者中持續存在，對於停葯時機的確定仍是有待解決的臨床關鍵問題。

6 營養支持

肝硬化患者因攝入不足、能量代謝障礙等原因存在不同程度的營養不良，2014年指南和2018年指南皆推薦每日理想的能量攝入為35~40 kcal/kg。傳統觀念認為對於HE患者應嚴格限制蛋白質飲食的攝入，然而長時間過度限制蛋白飲食可造成肌肉群減少，更容易出現HE。2018年指南首次提出蛋白質補充原則，明確3~4級HE患者禁止從腸道補充蛋白質；MHE、1~2級HE患者開始數日應限制蛋白質，控制在20 g/d，隨著癥狀的改善，每2~3 d可增加10~20 g蛋白；植物蛋白優於動物蛋白；靜脈補充白蛋白安全；慢性HE患者，鼓勵少食多餐，摻入蛋白宜個體化，逐漸增加蛋白總量，對於提高患者生活質量，避免MHE/HE複發具有重要意義。

7 預防調護

2018年指南對於HE患者的在院護理首次提出「三防三護」的概念，「三防」指防走失、防傷人、防自殘，「三護」指床檔、約束帶、乒乓球手套。強調醫護工作者在治療之外，還應密切關注患者精神癥狀的變化、飲食結構是否合理、生命體征的變化等，並指出睡眠障礙及注意力下降是OHE最早表現，應指導家屬密切觀察。為該病的早期預警和發病後護理提供了細化的指導意見。

8 結語

通過不同版本指南的對比可以看出，隨著研究的深入，2018年指南對於HE、MHE的診斷流程更加細緻規範，從分級預防角度強調MHE的篩查。首次提供了對於MHE治療的意見，為該病的早期治療提供了意見；首次提出HE患者或可從抗HP治療中獲益，而我國作為HP高流行地區，具有重要的實踐意義；首次明確了鎮靜藥物如丙泊酚的使用意見，首次提出了「三防三護」概念，為OHE精神異常人群的行為控制與護理提供了標準。以上更新亮點為臨床相應問題的解決提供了依據。值得關注的是，2018年指南首次肯定了中醫藥的治療作用，但其適用證型、辨證標準等相關中醫臨床問題仍有待完善。筆者團隊目前正在針對基於肝硬化的HE人群，尤其是MHE中醫辨證及規範治療等問題開展工作，力爭為解決上述問題提供參考。

延伸閱讀：指南推薦｜中華醫學會肝病學分會：肝硬化肝性腦病診療指南

中華醫學會肝病學分會. 肝硬化肝性腦病診療指南[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2018, 34(10): 2076-2089.

點擊下方「閱讀原文」，下載本文完整PDF

李小科, 王姍, 李志國, 等. 2018年《肝硬化肝性腦病診療指南》更新要點解讀[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2019, 35(7): 1485-1488.