巔峰對話 | 慢B肝治療最新進展及血清學定量檢測的臨床應用

編者按：2018年4月27日，由雅培診斷主辦的「直面肝病，醫路前行—2018雅培肝病管理全策略高峰會」在蘇州隆重舉行。上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院張欣欣教授、復旦大學附屬華山醫院張繼明教授應邀出席並且做了精彩報告。本刊特邀請兩位專家就慢B肝治療最新進展及血清學定量檢測的臨床應用等話題進行了巔峰訪談。

張繼明教授：目前抗HBV藥物包括兩大類，即干擾素α（臨床上常用的是聚乙二醇干擾素α）和核苷（酸）類似物（NA）。應用聚乙二醇干擾素α治療1年停葯後，僅有3%~7%的慢B肝患者達到表面抗原消失，即臨床治癒。如果採用NA治療，表面抗原消失率非常低，每年表面抗原的消失率不到1%。所以，現階段HBV治療的目標是：最大限度地長期抑製HBV複製，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其他併發症的發生，從而改善生活品質和延長生存時間。在治療過程中，對於部分適合的患者應儘可能追求CHB的臨床治癒，即停止治療後持續的病毒學應答、HBsAg消失、並伴有ALT復常和肝臟組織病變改善。

慢B肝的抗病毒治療的指征主要看患者是否存在活動性B肝和/或進展期肝纖維化及肝硬化。抗病毒指征包括：（1） HBV DNA水準：HBeAg陽性患者，HBV DNA≥20 000 IU/mL （相當於10⁵ copies/mL）；HBeAg陰性患者，HBV DNA≥2000IU/mL （相當於10⁴ copies/mL）；（2）ALT水準：一般要求ALT持續升高≥2×ULN；如用干擾素治療，一般情況下ALT應≤10×ULN，血清總膽紅素應<2×ULN。

對持續HBV DNA陽性、達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，疾病進展風險較大，可考慮給予抗病毒治療：（1） 存在明顯的肝臟炎症（2級以上） 或纖維化，特別是肝纖維化2級以上。（2） ALT持續處於1×ULN至2×ULN之間，特別是年齡>30歲者，建議行肝活組織檢查或無創性檢查，若明顯肝臟炎症或纖維化則給予抗病毒治療（B2）。（3）ALT持續正常（每3個月檢查1次），年齡>30歲，伴有肝硬化或HCC家族史，建議行肝活組織檢查或無創性檢查，若明顯肝臟炎症或纖維化則給予抗病毒治療。（4） 存在肝硬化的客觀依據時，無論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療。對於肝硬化患者，即使ALT正常，只要HBV DNA陽性，也需要及時抗HBV治療，且推薦使用高耐葯屏障的藥物，如恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）或丙酚替諾福韋（TAF）。

張繼明教授：2018年發布AASLD的指南更新之處較多，主要包括：

1. 將替諾福韋艾拉酚胺（TAF）列入成人活動期B肝（包括急性B肝患者，代償期肝硬化，合併HDV、HIV和器官移植患者）初始治療的首選方案（其他首選NA包括：ETV和TDF）。

2. 腎臟損害和骨病情況下的藥物選擇: 應用TAF時的骨骼和腎臟異常率低於TDF，且療效接近，安全性更好，劑量更小，強烈推薦伴有腎功能不全或骨病相關風險的慢B肝患者首選TAF或ETV；TDF治療治療期間發生腎臟和（或）骨骼疾病患者，應停用TDF，並根據既往用藥史和可能的耐葯史選擇TAF或ETV替代；不推薦TAF用於肌酐清除率<15 mL/min或透析的患者。

3. TAF在失代償期B肝肝硬化患者中的應用沒有足夠的證據支持，但對於合併腎功能不全和（或）骨骼損害的失代償期肝硬化患者，應考慮使用（亦包括ETV）。

4. 健康成人的ALT正常值上限（ULN）為男性29~33 U/L，女性19~25 U/L。推薦採取35 U/L（男性）和25 U/L（女性）作為成人ALT的ULN來指導患者的管理。

5. 因性別、年齡、青春期和BMI等多因素影響，健康兒童的ALT ULN並未統一。從慢B肝管理和統一標準的角度出發，建議統一採用成人的ALT ULN（男35 U/L，女25 U/L），以更好地指導兒童B肝患者的管理。

6. 新版指南認為在不同疾病階段（慢B肝、肝硬化和原發性肝癌）B肝患者都可出現體內低水準HBV DNA（<20 000 IU/mL），因此，在判斷疾病預後和決定是否治療時，持續動態監測B肝病毒量比任何主觀的病毒臨界值（如20 000 IU/mL）更為重要。

7. 新版B肝指南結合了AASLD C肝指南，分別對合併HBsAg陽性者和HBsAg陰性、抗-HBc陽性的C肝患者接受直接抗病毒藥物（DAA）後的檢測與管理作出了規定：HBsAg陽性者經DAA治療後有HBV DNA和ALT複發風險；對於那些不符合抗HBV治療標準的患者，應在DAA抗C肝治療期間和治療後3個月每隔4~8周檢測一次HBV DNA水準；HBsAg陰性、抗-HBc陽性的C肝患者經DAA抗HCV治療後HBV再激活風險極低。應在基線時、治療結束時和停葯隨訪期間監測ALT水準。對於那些治療期間或治療結束後ALT升高或不能復常者，建議檢測HBV DNA和HBsAg。

8、 建議HBeAg陽性免疫活動期伴失代償肝硬化的成年B肝患者，在NA藥物治療期間發生HBeAg血清學轉換也應進行無期限的抗病毒治療，直至出現高等級的停葯證據，以減少停葯後可能會發生肝硬化失代償以及死亡的風險。

9. 首選NA類藥物（ETV、TDF和TAF）治療期間仍存在持續病毒血症時（＜2 000 IU/mL），不論ALT水準高低都應繼續單葯治療。

張欣欣教授：評估慢B肝抗HBV治療的客觀病毒學指標包括HBV DNA、HBsAg及HBeAg等，這些指標的血清學定量檢測有著重要的臨床意義，可以用於初始治療、藥物選擇、評估治療應答、改變抗HBV方案、停葯判斷、預測反彈等方面的評估。

HBV DNA主要反映肝細胞中HBV的複製狀態，一般來說，HBV複製能力越強，HBV DNA載量越高。HBeAg是可溶性抗原，與HBV複製關係不大，但能夠反映宿主對HBV的免疫控制及免疫應答的情況。HBsAg除了在HBV複製時轉錄合成外，也可通過其他途徑轉錄合成為空殼形態進入血清，其除了可以反映HBV複製情況，也可反映HBV轉錄翻譯的水準，從而間接反映宿主對HBV的免疫應答情況。這些指標各有優缺點，不能互相替代，且在抗病毒治療的療效預測及評估中有著非常重要的意義。

張欣欣教授：國內外指南對慢B肝治癒的定義有著大致相似的標準，包括對臨床治癒、功能性治癒等概念的定義。臨床治癒的定義為HBV DNA低於檢測下限且HBsAg清除（伴或不伴有抗-HBs的產生），同時ALT復常並有肝臟組織學的改善（恢復正常或輕微改變）。如果要達到完全的病毒學應答，則需要完全清除肝組織中的cccDNA。HBsAg及HBeAg是非常重要的指標，要判斷是否有病毒學應答，首先要有HBV DNA的陰轉，在此基礎上出現HBeAg的血清學轉換，再次是HBsAg的清除（伴或不伴抗-HBs的產生）。就現有的檢測方法及指標來說，這兩個指標都是缺一不可的。但是這些指標也不能完全滿足臨床的需要，臨床上也存在少數患者雖然已達到HBeAg血清轉換及HBsAg清除，但是仍存在疾病複發的風險，並未實現HBV的完全治癒。因此，探尋新的指標及評估方法亦十分重要。