編者按：丙酚替諾福韋（TAF）是當前歐洲肝臟研究學會（EASL）[1]和美國肝病研究學會（AASLD）指南[2]推薦用於治療慢性乙型肝炎（慢B肝）的一線口服核苷（酸）類似物（NA），在火熱召開的AASLD2018年會上，TAF對比TDF治療III期研究144周的療效、安全性和耐葯數據公布[3,4]，大家速來更新自己的知識庫吧。
研究設計及方法簡介
1298例慢B肝患者（873例HBeAg陽性，110研究；425例HBeAg陰性，108研究）按2∶1的比例隨機分組，分別接受TAF（25 mg，QD）或TDF（300 mg，QD）治療。治療96周後，根據方案修正，50%的入組患者繼續雙盲治療1年，其餘患者進入開放標籤階段，接受開放標籤的TAF繼續治療。根據已公開的48周[5,6]和96周[7,8]數據，TAF具有不劣於TDF的抗病毒活性和明顯更優的腎臟骨骼安全性特徵。
AASLD2018上，中國香港中文大學陳力元教授報告的是TAF和TDF治療3年的療效和安全性比較（摘要號381）[3]。共1118例患者被納入分析（HBeAg陽性患者759例，HBeAg陰性患者359例），TAF治療者866例（包括雙盲和開放標籤階段），TDF治療者252例（包括雙盲治療3年，提前停葯，以及在96周時未進入TAF開放標籤治療的患者）。
不同組別和不同研究的患者基線特徵相似（彙集數據）：平均年齡40歲，63%為男性，78%為亞裔，大部分為基因C、D型（各為48%和26%），平均HBV DNA為7.0 log IU/mL（34%的患者HBV DNA在8 log以上），25%曾經接受過NA治療。
治療144周，TAF與TDF維持相似的高病毒學抑製率，ALT復常率更高
治療144周時，各項研究中的TAF治療與TDF治療均維持相似的高病毒學控制率（HBV DNA＜29 IU/mL），HBeAg陰性人群的病毒學應答率為87%（TAF）和85%（TDF），P=0.71；HBeAg陽性人群的病毒學應答率為74%（TAF）和71%（TDF），P=0.59，如圖1。
圖1. 丙酚替諾福韋對比替諾福韋二吡呋酯治療慢B肝III期研究144周的病毒學應答
TAF治療的患者的血清ALT復常率（男性≤35 U/L，女性≤25 U/L）更高（圖2），為71%（HBeAg陰性）和64%（HBeAg陽性），TDF組為59%（HBeAg陰性）和53%（HBeAg陽性），P值為0.052（HBeAg陰性人群）和0.01（HBeAg陽性人群）。按照中心實驗室標準，TAF組的ALT復常率也顯著高於TDF組。
圖2. 丙酚替諾福韋對比替諾福韋二吡呋酯治療慢B肝III期研究144周的生化學應答
HBeAg陽性患者中，兩個治療方案組的血清學應答率相似，分別有24%（TAF組）和22%（TDF組）的患者在治療3年後HBeAg消失。
接受TAF治療的患者中分別有1例HBeAg陰性患者和8例HBeAg陽性患者取得HBsAg消失，比例為0.4%和1.4%，接受TDF治療的患者中有3例HBeAg陽性患者取得HBsAg消失，比例為1.7%。
治療144周，TAF與TDF整體安全性相似，但TAF組的腎臟和骨骼安全性持續改善
整體上，TAF和TDF安全耐受性好。兩組的不良事件（AE）和嚴重AE相似，因不良事件停葯率低。
治療3年，與TDF組相比，TAF組的eGFRCG的下降更少（圖3），更低比例的患者CKD分級加重，更多患者表現為CKD分級改善，並且近端小管蛋白尿標誌物變化更小。
圖3. 丙酚替諾福韋對比替諾福韋二吡呋酯治療慢B肝III期研究144周的eGFR變化
治療3年，髖關節和脊柱BMD的下降百分比均值在TDF治療的患者中明顯高於TAF治療的患者（圖4）。BMD下降的患者比例在TAF組更低，骨轉換標誌物在TAF組顯示下降或僅有輕微增加。
圖4. 丙酚替諾福韋對比替諾福韋二吡呋酯治療慢B肝III期研究144周的骨密度變化
TAF治療慢性B肝患者144周零耐葯
TAF全球III期試驗中，使用TAF治療96周未檢出與TAF或TDF耐葯有關的位點置換，即未出現耐葯[9]。本次會議上，陳力元教授報告（摘要號386）[4]，TAF治療144周，仍沒有檢測到與TAF耐葯有關的變異，即TAF治療144周保持「零」耐葯（下列結果參考自AASLD2018現場展出壁報）。
該研究針對的是TAF對比TDF全球III期試驗的隊列，對於治療24周及以上、在144周時或提前停葯時HBV DNA仍≥69 IU/mL的所有患者，使用Illumina Mi-Seq深度測序法對HBV基因的pol/RT區測序，報告一致性序列水準變化15%以上的序列改變。病毒學突破（VB）定義為獲得HBV DNA＜69 IU/mL之後2次檢測HBV DNA≥69 IU/mL或HBV DNA水準較最低水準升高1.0 log或以上。對於依從試驗藥物（通過血漿TFV濃度判定）的VB患者、出現保守位點置換的患者或見於＞1名患者的多態位點置換，進行體外表型分析。
9.9%的入組患者在末次訪視時符合測序標準，其中TAF治療人群（雙盲和開放標籤階段）10.4%，TDF治療人群（雙盲）7.5%。所有這128例患者的測序結果顯示，63例無序列改變，22例由於病毒載量過低而無法測序，31例有多態位點置換，12例有保守位點置換，保守位點的改變都不重複。
144周時，3.5%（46/1298）的患者出現了VB（其中57%證實為不依從）。這些患者的測序結果提示，他們的序列改變類型分布與整體隊列相似。另外，經治和初治患者的序列改變類型分布也是相似的。
23例無法確定不依從試驗方案的VB患者接受了表型分析，結果顯示其對試驗藥物均敏感。對所有49例符合標準的患者的表型分析均未檢測到TAF或TDF（TFV ）表型耐葯。這說明兩個藥物治療144周未產生耐葯。
結語和討論
TAF的體外血漿半衰期達90 min，顯著長於TDF的0.4 min，在血漿中更穩定。TAF能直接靶向遞送至肝臟，使得在較低劑量時即可達到相似的抗病毒活性、TFV的全身暴露減少，因此腎臟和骨骼毒性下降[2]。1b期研究發現，≤25 mg的TAF能達到與300 mg的TDF相似的病毒抑製，但TFV的暴露減少90%以上[10]。對機制的進一步研究[11]顯示，TAF能通過多個步驟被肝細胞有效地攝取和活化，使肝細胞內維持高濃度的活性代謝產物替諾福韋雙磷酸鹽（TFV-DP）。在犬體內的葯代動力學研究表明，肝臟能高效攝取TAF，攝取率約65%[12]。TAF在肝臟中的高效攝取與肝細胞表達的陰離子轉運多肽（OATP1B1和OATP1B3）有關，活化主要由羧酸酯酶1介導[11]。
作為已經批準用於慢B肝治療的一線NA，AASLD2018上公布的TAF治療144周的數據結論與前期結論保持一致，TAF長期用藥可維持高病毒學抑製，相比TDF有更高的ALT復常率，用藥144周無耐葯發生，同時患者腎臟和骨骼的安全性持續改善。這些數據的逐步完善，將有利於臨床醫生在長期抗病毒治療過程中更好地「以患者為中心」，優化患者管理。
參考文獻
1.European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
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7.Agarwal K, Fung S, Seto WK, et al. A phase 3 study comparing tenofovir alafenamide (TAF) to tenofovir disoproxil fumarate (TDF) in patients with HBeAg-positive, chronic hepatitis B: efficacy and safety results at week 96 Journal of Hepatology 2017;66 (suppl 1):S478. FIR-153
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