《血液學與腫瘤學臨床進展雜誌》請到了美國紀念斯隆凱特琳癌症中心的小細胞肺癌權威專家Charles M. Rudin醫生，聊一聊目前小細胞肺癌的最新研究進展。乾貨滿滿，你想了解的小細胞肺癌最新資訊都在這裡~
Charles M. Rudin醫生
小細胞肺癌的發病率是多少？
答： 在美國，每年約有2.5萬到3萬人患上小細胞肺癌。近年來，這一數字有所下降。小細胞肺癌與煙草的流行有很大關係——幾乎所有的患者均有當前或既往嚴重吸煙史。我們可以看到，近些年在美國，由於吸煙率的降低，小細胞肺癌的確診率也隨之下降。然而，世界其他地區的吸煙率卻仍在上升，因此，小細胞肺癌仍然是世界範圍內普遍流行的疾病。
目前，小細胞肺癌患者的預後情況如何？
答： 小細胞肺癌患者的預後取決於分期。制定治療方案時，我們通常把患者分為2組：一組是廣泛期，即疾病不再局限於單個部位，已經擴散至身體其他區域；另一組是局限期，即病灶局限於胸腔一側的單個部位。約65%-70%的患者在確診時就已到了廣泛期。廣泛期小細胞肺癌的患者預後較差，其診斷後的中位生存期約為9-10個月；局限期患者的預後稍好，但其中位生存期也很難超過2年。
是什麼原因導致小細胞肺癌患者的預後不如非小細胞肺癌患者呢?
答： 小細胞肺癌的生物學特性與非小細胞肺癌有很大差異。通常情況下，小細胞肺癌是一種侵襲性很高的腫瘤，生長迅速，且擴散較早，因此，大多數患者在確診時已經有了轉移。也正因如此，小細胞肺癌患者很難通過手術切除腫瘤實現治癒。
由於難以找到靶向治療的目標，我們開發小細胞肺癌新型治療方案的過程也並不順利。小細胞肺癌相關的兩個主要驅動因素是2個關鍵的腫瘤抑製基因出現了功能喪失性突變，即TP53和RB1。
我們在肺腺癌的治療方面取得了巨大進步，是因為我們發現了驅動性基因突變並研發了相應的靶向葯。小細胞肺癌難以治療，部分原因是我們無法像靶向一個突變蛋白一樣去靶向一個缺失的蛋白，所以沒有可以進行針對性治療的目標。
目前，小細胞肺癌的一線治療方案有哪些？
答： 目前在美國，一線化療方案是鉑類藥物（順鉑或卡鉑）與依託泊苷的聯合方案。大約自1980年起，這便成為了我們的標準治療方案。日本的Noda及其同事進行了一項大型的3期試驗，發現鉑類藥物與伊立替康聯合的效果要優於鉑類藥物與依託泊苷的聯合方案。然而，之後在美國進行的相關試驗未能證實這一發現，因此我們的標準治療方案仍然是鉑類藥物+依託泊苷。
除了化療，局限期小細胞肺癌患者還需要同時接受胸部放射治療。對於治療應答良好的局限期患者，通常會在放化療結束後進行預防性顱腦照射。最近的多項研究都表明，一部分廣泛期小細胞肺癌患者可能受益於胸部鞏固放射治療，但這仍處於研究階段。
對於化療應答良好的廣泛期小細胞肺癌患者，也可能給予預防性顱腦照射。然而，從Takahashi及其同事近期研究的數據來看，如果此類患者在化療後接受了放射學評估，顯示沒有出現中樞神經系統疾病，他們可能不會從這種預防性治療中獲益。
小細胞肺癌的二線治療方案有哪些？
答： 美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的唯一可作為小細胞肺癌二線治療方案的藥物是拓撲替康。但有一些藥物通常會超出其藥品說明書被用作拓撲替康的替代藥物或在拓撲替康之後使用，其中包括伊立替康、紫杉醇、多西他賽、temozolomide、納武單抗(Opdivo)、納武單抗+Ipilimumab (Yervoy)、長春瑞濱、 依託泊苷、吉西他濱，以及環磷醯胺+多柔比星+長春新鹼(CAV)等。日本批準Amrubicin可用作小細胞肺癌二線治療，但美國之後進行的相關試驗尚未證明Amrubicin的效果優於拓撲替康，因此目前美國買不到這個葯。
當前標準治療方案有哪些局限性？
答： 化療在誘導小細胞肺癌患者出現疾病緩解方面十分有效，大多數患者多多少少會出現一定程度的緩解，有些患者甚至可出現明顯的緩解。但目前的問題是這些緩解反應通常持續時間不長，疾病很快複發，而且大多以化療耐葯的方式出現。此外，拓撲替康會有較嚴重的毒性，因此多數腫瘤科醫生更傾向於使用其他藥物或者處於臨床研究階段的療法。
對於需要二線或二線以上治療的患者，我更傾向於建議他們參加臨床試驗，若當前沒有適當的試驗，我會考慮使用免疫療法或伊立替康。近期，美國國家綜合癌症網路（NCCN）提出了一個2A建議，推薦nivolumab單葯以及nivolumab聯合ipilimumab可用作一線治療後6個月內疾病出現複發患者的後續治療選擇。雖然FDA尚未批準這些治療方案用於小細胞肺癌的治療，但它們前景良好。從目前的治療情況來看，患者出現了明顯的緩解，一些患者甚至可實現持久緩解。大多數參與NCCN指南制定的醫務人員都認為，目前為患者提供這些治療方案是合理的。我認為，這也在某種程度上反映了他們對拓撲替康治療後毒性與獲益比的不滿意。
目前還有哪些正在研究之中的治療方法？
答： 一些大型一線或二線的3期試驗正在探究免疫治療聯合化療在小細胞肺癌治療中的作用。具體如下：
簡稱：標題（註冊號）
藥物
治療時機
KEYNOTE-604：Pembrolizumab與化療聯合一線治療廣泛期小細胞肺癌的3期隨機、雙盲、安慰劑對照性試驗（NCT03066778）
Pembrolizumab
化療
一線治療
IMpower 133：單用化療或化療與Atezolizumab聯用治療未經治廣泛期小細胞肺癌的3期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（NCT02763579）
Atezolizumab
化療
一線治療
Caspian：Durvalumab或Durvalumab+Tremelimumab與含鉑化療聯用一線治療廣泛期小細胞肺癌的3期隨機、多中心、開放性、對比治療性試驗（NCT03043872）
Durvalumab
tremelimumab
化療
一線治療
CheckMate 451：Nivolumab或Nivolumab+Ipilimumab與安慰劑對比用於廣泛期小細胞肺癌含鉑一線化療後維持治療的隨機、多中心、雙盲、3期試驗（NCT02538666）
nivolumab ipilimumab
維持治療
CheckMate 331：Nivolumab或化療用於化療後複發小細胞肺癌的開放性、隨機、3期試驗（NCT02481830）
nivolumab
二線治療
免疫治療的初期數據是很不錯的，我也希望這些大型臨床試驗能夠給我們更多的數據，這樣就可以了解到這些藥物能夠達到多長的緩解時間，以及與目前的標準治療相比這些治療是否更有優勢。
還有一種治療藥物的初期數據也很令人鼓舞，它是一種抗體藥物偶聯物，被稱為rovalpituzumab tesirine，簡稱Rova-T。我們小組在《柳葉刀腫瘤學》上發表的一篇文章描述了rovalpituzumab tesirine 在一項1期臨床研究中表現出的初始活性，尤其對於腫瘤中DLL3表達水準較高的小細胞肺癌患者。如果這些結果通過了驗證，Rova-T可能會成為針對小細胞肺癌的首個生物標誌物導向的治療。
我們還需要更多研究來證實早期的數據：一項更大型的關於rovalpituzumab tesirine的2期試驗（NCT02674568，簡稱TRINITY）已經完成。另外還有多項正在進行的研究將進一步評估該藥物對複發性小細胞肺癌患者的治療效果。我們十分期待這些試驗的結果。
此外，多聚（ADP –核酸）聚合酶（PARP）抑製劑已經在小細胞肺癌患者中表現出了一定治療效果。我們與該領域的其他工作人員找到了一些生物標誌物，這些標誌物可能在對PARP抑製劑特別敏感的小細胞肺癌患者群體中水準偏高。多個PARP抑製劑相關臨床試驗正在進行之中，有的近期已經完成。以最近的一項研究為例，在2017年美國臨床腫瘤學會的會議上，Taofeek Owonikoko博士及其同事展示了他們的研究結果：在雙葯化療中增加veliparib可以延長廣泛期小細胞肺癌患者的無進展生存期。
BCL2也是小細胞肺癌的一個潛在靶點，一項針對BCL2和哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mTOR）的聯合藥物的臨床試驗（NCT03366103）正在進行之中。還有一些試驗正在研究表觀遺傳調控異常和蛋白質修飾，如zeste基因增強子同源物2（EZH2）和賴氨酸特異性脫甲基酶1 （LSD1）等在小細胞肺癌腫瘤中表達異常的物質。最後，TP53和RB1的變化可能使小細胞肺癌患者對G2檢查點激酶WEE1特別敏感。
小細胞肺癌對免疫治療出現應答的因素是什麼？
答： 很重要的一點是，從一開始我們就要意識到，大多數小細胞肺癌患者不會出現免疫應答——只有約20%的患者在ipilimumab與nivolumab聯合治療後表現出疾病緩解。但是，根據我們的了解，小細胞肺癌的一些特點也許可以讓此類疾病患者對免疫治療產生反應。小細胞肺癌有很大的突變負擔，這可能是因為此類疾病的發生與吸煙密切相關。此外，TP53和RB1的缺失會增加基因組的不穩定性，並可能使腫瘤中基因組的改變數量增多。理論上來講，這應該會給免疫系統提供很多潛在的靶向目標。
我們現在知道，在各種類型的疾病中，腫瘤的突變負荷越大，免疫系統識別出腫瘤是異物的可能性就越高。Scott Antonia醫生及其同事在2017年國際肺癌研究學會（IASLC）第18屆世界肺癌大會上展示的一些數據表明：對於已接受過免疫治療的小細胞肺癌患者，其腫瘤突變負荷可以顯著增加患者出現疾病緩解並獲得更長生存期的可能性。
您認為，10年後小細胞肺癌的治療會是怎樣的？
答： 雖然小細胞肺癌的臨床研究過程並不十分順利，但我對未來十年出現重大變革的可能性持樂觀態度。預計在未來的10年裡，我們會開發出更多新的、有效的藥物治療小細胞肺癌。其中一些會是針對特定生物標誌物的靶向治療，還有一些將包含免疫治療。我的期望是，小細胞肺癌的免疫治療可以不再局限於PD-1和CTLA-4等目前較為常用的靶點，而是將自然殺傷細胞激活劑以及腫瘤相關巨噬細胞等靶點也納入其中。
小細胞肺癌的患者通常預後不佳，推進這一領域的臨床發展是十分有必要的。值得期待的是，隨著新靶點和新型治療方案的出現，相信不久的未來會出現意義重大的新突破。
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