肺癌的治療藥物：PD-1免疫抑製劑K葯（帕博利珠單抗）

K葯是一款具有代表性的PD-1抑製劑，目前在全球已經獲批包括肺癌在內的十幾種適應症，它也是中國大陸首個獲批兩個適應症（黑色素瘤和非小細胞肺癌）的PD-1抑製劑藥物。

商品名：KEYTRUDA（可瑞達、K葯）

通用名：pembrolizumab（帕博利珠單抗）

廠家：默沙東

規格：100mg/4ml

首次獲批時間：2014年9月

肺癌推薦劑量：200毫克，靜脈注射超過30分鐘，每3周一次。持續用藥直到疾病進展、產生不可耐受的毒性反應或24個月內沒有疾病進展。

KEYNOTE-189

（NCT02578680）

K葯聯合培美曲塞和含鉑化療治療轉移性非鱗狀細胞肺癌的一線治療

臨床數據

這是一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗，患者以2:1的比例隨機分為以下治療組：

⒈ K葯200 mg, 培美曲塞500 mg/m2，研究者選擇順鉑75 mg/m2或卡鉑AUC 5 mg/mL/min靜脈注射，每21天1次，共4次，之後K葯 200 mg和培美曲塞 500 mg/m2靜脈注射，每3周1次。（n=410）

⒉安慰劑，培美曲塞500 mg/m2，研究人員選擇順鉑75 mg/m2或卡鉑AUC 5 mg/mL/min靜脈注射，每21天1次，共4次，之後安慰劑和培美曲塞500 mg/m2靜脈注射，每3周1次。（n=206）

本次試驗主要觀察指標為總生存期（OS）和無進展生存期（PFS），次要觀察指標包括客觀反應率（ORR）和反應持續時間（DOR）。

研究人群特徵為:中位年齡64歲，65歲或以上的佔49%，男性59%，94%是白人，3%是亞洲人，56% ECOG評分為1，18%有腦轉移病史。31%的患者腫瘤PD-L1表達TPS （衡量PD-L1表達率的一個值）<1%。72%的患者接受卡鉑治療，12%的患者從不吸煙。在疾病進展時，安慰劑組和化療組共85例患者接受了抗PD-1/PD-L1單克隆抗體治療。

實驗結果表明，兩組患者（K葯組 VS 安慰劑組）的總生存期（OS）為NR VS 11.3個月，無進展生存期（PFS）為8.8個月 VS 4.9個月，客觀反應率（ORR）為48% VS 19%，完全反應率（CR）為0.5% VS 0.5%，部分反應率（PR）為47% VS 18%，持續反應時間（DOR）為11.2個月 VS 7.8個月。

不良反應

K葯組最常見的不良反應有：噁心（56%）、疲勞（56%）、便秘（35%）、腹瀉（31%）、食慾下降（28%）、皮疹（25%）、嘔吐（24%）、咳嗽（21%）、呼吸困難（21%）、發熱（20%）。

K葯組最常見的3~4級不良反應有：疲勞（12%）、腹瀉（5%）、嘔吐（3.7%）、呼吸困難（3.7%）、噁心（3.5%）、皮疹（2.0%）、食慾下降（1.5%）、便秘（1%）、發熱（0.2%）。

K葯組最常見的實驗室異常數據有：貧血（85%）、淋巴細胞減少（64%）、高血糖（63%）、嗜中性白血球減少（48%）、ALT升高（47%）、AST升高（47%）、白蛋白減少（39%）、肌酸酐增加（37%）、低鈉血症（32%）、低磷血症（30%）、血小板減少（30%）……

K葯組最常見的3~4級實驗室異常數據有：淋巴細胞減少（22%）、嗜中性白血球減少（20%）、貧血（17%）、血小板減少（12%）、低磷血症（10%）、高血糖（9%）、低鈉血症（7%）、低鉀血症（5%）……

KEYNOTE-407

(NCT02775435)

K葯聯合卡鉑和紫杉醇或紫杉醇結合蛋白化療一線治療轉移性鱗癌

臨床數據

這是一項隨機、多中心、雙盲、對照試驗，患者被隨機分配到下列治療組：

⒈K葯200毫克，卡鉑AUC 6mg/ml/min和紫杉醇200 mg / m2 （或紫杉醇結合蛋白在每21天的第1，8，15天按100 mg / m2注射），每21天一次，共4次，之後使用K葯 200毫克，每3周一次。

2. 安慰劑，卡鉑AUC 6mg/ml/min和紫杉醇200 mg / m2（或紫杉醇100 mg / m2結合蛋白在每21天的第1，8，15天按100 mg / m2注射），每21天一次，共4次，之後使用安慰劑，每3周一次。

本次試驗主要觀察指標為OS、PFS和ORR，次要觀察指標為DOR。

研究人群特徵為:中位年齡65歲，65歲或以上的佔55%，男性81%，77%的白人，1% ECOG評分為1，8%有腦轉移病史。35%的患者腫瘤PD-L1表達TPS <1%，19%來自東亞地區，60%接受紫杉醇治療。

試驗結果表明，兩組患者（K葯組 VS 安慰劑組）的OS為15.9個月 VS 15.3個月，PFS為6.4個月 VS 4.8個月，ORR為58% VS 35%，DOR為7.2個月 VS 4.9個月。

不良反應

K葯組常見的不良反應有：血小板減少(20%)、中性粒細胞減少(11%)、貧血(6%)、虛弱(2%)和腹瀉(2%)……

K葯組常見的3~4級不良反應有：發熱性中性粒細胞減少症(6%)、肺炎(6%)和尿路感染(3%)……

單用一線治療轉移性非小細胞肺癌

①KEYNOTE-042

(NCT02220894)

臨床數據

這是一項隨機、多中心、非盲、對照試驗，患者按照腫瘤PD-L1表達(PD-L1表達TPS 50% VS PD-L1表達TPS=1-49%)分為兩組，每組再隨機分為K葯組和化療組，K葯組每3周靜脈注射K葯 200 mg，化療組由研究人員選擇下列含鉑化療方案：

1. 培美曲塞500 mg/m2 / 3周，卡鉑AUC 5 - 6mg /mL/min / 3周，最長6個周期，之後對於非鱗狀組織的患者，每3周可選擇培美曲塞500 mg/m2維持。

2. 紫杉醇200 mg/m2 / 3周，卡鉑AUC 5 - 6 mg/mL/min / 3周，最多6個周期，之後對於非鱗狀組織的患者，每3周可選擇培美曲塞500 mg/m2維持。

本次試驗主要療效觀察指標為OS。次要觀察指標為PFS和ORR。

研究人群特徵為:中位年齡63歲，45%年齡65歲以上，男性71%，白人佔64%，亞洲人佔30%，黑人佔2%。19%是西班牙裔或拉丁裔。69%ECOG評分為1，39%為鱗狀組織，61%為非鱗狀組織。87%的患者為M1疾病，13%的患者為IIIA期(2%)或IIIB期(11%)，5%的患者接受了腦轉移治療。47%的患者有腫瘤LD-L1表達TPS ≥50%的非小細胞肺癌，53%的患者有腫瘤LD-L1表達TPS為 1~49%的非小細胞肺癌。

試驗結果表明，在TPS≥1%的患者中，兩組患者（K葯組 VS 化療組）的OS為16.7個月 VS 12.1個月，PFS為5.4個月 VS 6.5個月，ORR為27% VS 27%，CP為0.5% VS 0.5%，PR為27% VS 26%，DOR≥12個月的比例為47% VS 16%，DOR≥18個月的比例為26% VS 6%。

在TPS≥50%的患者中，兩組患者（K葯組 VS 化療組）的OS為20個月 VS 12.2個月，PFS為7.1個月 VS 6.4個月，ORR為39% VS 32%，CP為0.7% VS 0.3%，PR為39% VS 32%，DOR≥12個月的比例為42% VS 17%，DOR≥18個月的比例為25% VS 5%。

②KEYNOTE-024

(NCT02142738)

臨床數據

這是一項隨機、多中心、開放標籤、對照的試驗，本研究設計與KEYNOTE-042相似，但只有腫瘤LD-L1表達TPS≥50%的患者入選該試驗。患者隨機分為K葯組和化療組，K葯組每3周靜脈注射K葯 200 mg，化療組由研究者選擇下列含鉑化療方案：

1. 培美曲塞500 mg/m2 / 3周，卡鉑AUC 5 - 6mg /mL/min / 3周，持續4 - 6個周期。之後對於非鱗狀組織患者，可選擇培美曲塞500 mg/m2 / 3周維持。

2. 培美曲塞500 mg/m2 / 3周，順鉑75 mg/m2 / 3周，持續4 - 6個周期。之後對於非鱗狀組織患者，可選擇培美曲塞500 mg/m2 / 3周維持。

3. 吉西他濱1250 mg/m2(每3周的第1天和第8天)，順鉑75 mg/m2(每3周)，持續4 - 6個周期。

4. 吉西他濱1250 mg/m2 / 3周(每3周的第1天和第8天)，卡鉑AUC 5至6mg /mL/min(每3周)，持續4 - 6個周期。

5. 紫杉醇200 mg/m2 / 3周，卡鉑AUC 5 - 6mg /mL/min / 3周，持續4 - 6個周期，之後對於非鱗狀組織患者，可選培美曲塞維持。

本次試驗主要療效評價指標為PFS，次要觀察指標為 OS和ORR。

研究人群特徵為：中位年齡65歲，54%年齡65歲以上，男性61%，82%的白人和15%的亞洲人，65%ECOG評分為1，鱗狀細胞瘤佔18%，非鱗狀細胞瘤佔82%，有腦轉移史佔9%。66名化療組患者在病情進展時接受了K葯治療。

實驗結果表明，兩組患者的PFS為10.3個月 VS 6.0個月，OS為30個月 VS 14.2個月，ORR為45% VS 28%，CP為4% VS 1%，PR為41% VS 27%，DOR為NR VS 6.3個月。

不良反應

K葯組常見的不良反應有：疲勞（25%）、食慾下降（17%）、呼吸困難（17%）、咳嗽（16%）、皮疹（15%）、便秘（12%）、腹瀉（12%）、噁心（12%）、甲狀腺功能減退（12%）、肺炎（12%）、發熱（10%）、體重減輕（10%）。

K葯組常見的3~4級不良反應有：肺炎（7%）、疲勞（3.1%）、呼吸困難（2%）、食慾下降（1.7%）、皮疹（1.3%）……

K葯組最常見的實驗室數據異常有：高血糖（52%）、貧血（43%）、ALT升高（33%）、低蛋白血症（33%）、AST升高（31%）、低鈉血症（31%）、淋巴細胞減少（30%）……

K葯組最常見的3~4級實驗室異常數據有：低鈉血症（9%）、淋巴細胞減少（7%）、ALT升高（4.8%）、高血糖（4.7%）、貧血（4.4%）、AST升高（3.6%）、高鉀血症（3.0%）……

以前治療過的非小細胞肺癌

KEYNOTE-010

(NCT01905657)

臨床數據

這是一項隨機、多中心、開放標籤、對照試驗，患者按照腫瘤PD-L1表達(PD-L1表達TPS≥50% VS PD-L1表達TPS=1-49%)分為兩組，每組各採取3種治療方案：

每3周靜脈注射K葯 2 mg/kg

每3周靜脈注射K葯 10 mg/kg

每3周靜脈注射多西他賽75 mg/m2

本次試驗主要療效觀察指標為OS和PFS，次要觀察指標是ORR和反應持續時間DOR。

研究人群特徵為:中位年齡63歲，42%年齡65歲以上，男性61%，72%是白人，21%是亞洲人，66%ECOG評分為1，43%具有高PD-L1腫瘤表達，鱗狀細胞癌佔21%，非鱗狀細胞癌佔70%，混合、其他或未知組織學佔8%，91%轉移性(M1)疾病，15%有腦轉移病史。8%EGFR和1%ALK基因組畸變。

試驗結果表明，PD-L1表達TPS≥50%組，分別採用3種方案的患者的OS為14.9個月 VS17.3 VS 8.2個月，PFS為5.2個月 VS 5.2 VS 4.1個月，ORR為30% VS 29% VS 8%，DOR為NR VS NR VS 8.1個月。