一文讀懂癌症的前世今生。
抗癌藥物中最具革命性的「神奇子彈」非慢性髓性白血病一線藥物格列衛莫屬。慢性髓性白血病的病因是兩段染色體異常嵌合後產生了某種活性過於亢奮的激酶，從而迫使細胞無休止地分裂。
製藥學家便針對這一激酶的分子結構，開始尋找一個恰好可以填補啟動激酶的無效分子，從而阻礙其激活。合成這一化學物的過程正如鎖匠配鑰匙，不斷改變鑰匙（分子）的形狀，然後試著開鎖（激酶），如果不合適，就對鑰匙結構略作調整，繼續打磨。
千錘百鍊之後，化合物CGP57148 成為最終候選的「金鑰匙」。就在研究人員摩拳擦掌準備啟動臨床實驗之際，新的問題又來了，花大價錢投資抗癌藥物研發值得嗎？美國每年僅有幾千名慢性髓性白血病患者，而僅這一項藥物的研發就需花費上億美元。在研究者歷時3 年的不懈奔走遊說之下，諾華公司終於同意合成並發放剛剛夠100 名患者試用的藥物。
I 期臨床試驗中，CGP57148 在54 名受試者中的53 名體內產生了療效。幾周後，甚至半年後，許多患者體內的癌變細胞都沒有出現明顯重生。CGP57148 大獲成功，它在上市後更名為格列衛，成為慢性髓性白血病患者的標準用藥。從此慢性髓性白血病的治療可以劃分為「前格列衛時代」和「後格列衛時代」。
遺憾的是，格列衛也沒有帶來一勞永逸式的勝利。癌細胞的極度適應性賦予它極強的耐藥性。某些癌細胞會摧毀或中和藥物的活性；另一些則會遷移到體內藥物鞭長莫及的避難所。格列衛的有效進攻並沒有難倒癌變細胞，它們通過對激酶的結構進行調整來改變心臟位置，從而創造出促進癌變卻無法與格列衛結合的激酶，導致藥物失效。
2005 年，百時美施貴寶生產了針對耐格列衛人慢性髓性白血病的新型激酶抑製劑：達沙替尼。它並非簡單的格列衛結構類似物，而是巧妙地通過激酶表面另一個分子裂隙直達靶心。靶向治療也是貓鼠遊戲。人們向癌症的阿格硫斯之踵射出無數之箭，但它稍稍扭下身子，就把這個弱點藏了起來。敵進我退，敵跑我追，我們和癌症展開了遊擊戰。
靶向藥物的出現讓戰局變得樂觀，摸到了遊戲規則的人們終於可以進行有效反擊了！這是抗癌鬥爭史中最歡欣鼓舞的一段，也是全書最引人入勝的章節。如今抗癌藥物的靶向治療是藥物研發的熱點。曾以生產絡活喜和艾萬可著稱的心血管制藥巨頭輝瑞，出人意料地從2008 年開始放棄自己的長項心血管制藥研發，轉向癌症藥物領域開疆辟壤。從針對格列衛耐受型患者的舒可替尼，到美國FDA 最近批準的克唑替尼和阿西替尼，輝瑞生產的各類靶向抗癌新葯陸續成功上市。在一切向「靶」看齊的時代，那些沒有明確靶向作用的藥物也沒有被研究人員放過。比如，人們試圖把細胞毒藥物包裹在熱敏脂質體裡。通過在人體局部進行加熱，可以使熱敏脂質體在靶部位聚集並集中釋放細胞毒藥物，從而實現對組織器官靶向給葯。
未來的癌症標靶在哪裡？人類癌症細胞基因組測序為我們作出最好的回答。這一工作通過繪製癌症的整個家族，來找出突變基因與癌症的關聯，從而確定抗癌藥物的研發靶點。測序結果初看起來混亂無章，各式突變雜亂地分布在染色體中，毫無規律可言。儘管突變繁多，研究人員發現如果把視角從單個基因，放大到受單個基因突變影響的調節通路，其中的關聯就變得一目了然。從調節通路的角度分析，一種癌細胞的產生平均與13 條通路有關。13 對藥物研發者來說代表著龐大的工作量，卻至少是個明確的數字，只要佔領這些條通路就可以守住抵禦癌症的大門。
圖片來源：視覺中國
在一個個歷史故事中，作者用深入淺出的筆觸和多元的視角講述了人們從盲目施予毒藥到目標明確的靶向治療的漫長過程。「癌症」的概念逐漸由抽象變得清晰。此時作者筆峰忽然一轉，把讀者帶回最初的主題「癌症是什麼」？
癌症起源於基因。
最初把癌症和基因聯繫起來是某些癌症（如乳腺癌和成視網膜細胞瘤）的家族性發病傾向。1928年，紐約哥倫比亞大學的遺傳學家發現可以誘發癌症的放射線引起果蠅的基因突變。或許由於科學家缺乏足夠的想像力，也或許癌症還不是大眾關注的熱點，這些本可以讓癌症和基因異常產生關聯的事件並沒有引起足夠的重視。直到50年後，癌症研究人員才重新把精力放回基因和突變上。
1982 年，羅伯特·溫伯格（Robert Weinberg）和傑弗裡·庫伯（Jeffery Cooper）聯合在《自然》雜誌上宣布發現了第一個原癌基因ras。人體總共有約3.5 萬個基因，每個基因包含數千個鹼基。基因突變好比把《朗文英語字典》中一個單詞印亂，從而帶來了一系列無法閱讀的亂碼。而原癌基因更把這種混亂帶向一種無節製的瘋狂的分裂和生長。
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從體液理論，胚基理論，淋巴理論，創傷理論，慢性刺激理論到傳染病理論，處於混沌中的癌症的病因學由此出現了石破天驚的進展。從這一天開始，癌症被視為一種基因病，所有的癌症都源於基因缺陷。
從宏觀角度來看，癌症是由細胞生長失控引起的。這種無節製的生長最初從簡單的基因突變開始，繼而打亂控制縱橫諜海和死亡的調控迴路，製造出一個個不停生長卻不具有功能的幼稚細胞。這種單純的生長模式不惜以犧牲生命為代價，不停地生長、適應和修復，竭力追求著生長的極限。在一次次進化的輪迴中，每一代癌細胞都會創造出一部分在基因上有別於上一代的後代。當免疫系統或化療藥物向它們發起攻擊時，變異的細胞就能逃過打擊繼續生存下去並繁衍壯大。
人類是自然選擇的產物，我們體內的疾病同樣是自然選擇的產物。如果說人類在尋求長生不死，癌細胞也在尋求長生不死。當代腫瘤學「oncology」 的詞源來自希臘語的「onkos」，表示「腫塊」或「負荷」。癌症就是那與生俱來的砝碼。
時光倒退100 年，號稱「白色瘟疫」的肺結核才是最常見的死因。癌症在殺手排行榜上庸碌無為，遠在肺炎、痢疾和胃腸炎之後。隨著20 世紀40 年代傳染性疾病得到控制加之吸煙等與致癌有關的生活方式的流行，才使癌症得以浮出水面，從隱晦神秘的疾病，搖身變成科研和輿論的熱點。在科學技術突飛猛進的現代社會，醫學進步不斷挑戰著人們的想像力。如今我們可以通過3D 列印技術製作出任何人體器官，卻依舊「談癌色變」。我們與癌症的鬥爭剛剛拉開帷幕，還遠遠不到寫結語的時候。
30 多年前曾有人預言癌症將在幾年內被攻克，而今天「血癌」依舊是影視劇的催淚殺手鐧，患癌依舊是「九死一生」的劫難，沒有任何一種抗癌藥可以無懼複發，所向披靡。但是樂觀些看，雖說我們還不能打倒對手，卻可以與它討價還價，展開周旋。比如避免與致癌因素接觸來降低患癌風險；或者通過普及基因篩檢，就像安吉麗娜·朱莉那樣，來及早採取預防性措施。人們患癌的過程正在從「患癌後直接回家等死」，轉變為「患癌，治療，再回家等死」。
短短「治療」兩個字，代表著人類幾百年來的抗癌成就。自格列衛的誕生10 年以來，新的靶向抗癌藥物不斷湧現。據報導，目前處於臨床實驗階段的靶向抗癌藥物就有79 種。在未來，我們或許可以通過一輪又一輪的治療，把癌症拖延成一種像高血壓和糖尿病那樣的慢性疾病。當一種葯失效後，再換另外一種，一直維持到生命的盡頭。
閱讀《眾病之王》，彷彿在人類與癌症的歷史中縱橫穿越。故事裡融合了血淚心酸，各種試錯和偶然，各種驚嘆與遺憾，也飽含著希望和激情。作者在引言中提到將本書獻給所有曾經和正在與癌症作戰的患者和醫生，也獻給所有為預防和治療癌症做出貢獻的人們。人類抗癌史可謂鴻篇巨製，從手術到放療和化療，從環境與預防到社會影響，每段都值得花費筆墨大加論述。
在本書的最後，作者試圖在傳記之外回答這樣的問題：癌症，這一根植於自身編碼體系的疾病，是否可以在未來被根除？在人類與自身基因突變的鬥爭中，能否最終取勝？這是科學問題，也是哲學問題。也許我們將永遠與癌症共生下去，一同見證生命的適應力與頑強。
有人說，當我們對自己所生活的世界和宇宙足夠了解之後，將不再畏懼死亡。無論還需要多久才能終結癌症，當我們合上這本書的時候，或許可以長呼一口氣，從容對待這位「眾病之王」。
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