靶向精準治療在血液淋巴腫瘤的治療中佔據重要地位,除了熟知的CD20抗體利妥昔單抗,淋巴瘤免疫靶向治療正快速發展著,並引領腫瘤內科治療的突破。直接進入主題——近年來,關於淋巴瘤的靶向治療藥物大致可分為四大類:
第一類以腫瘤細胞表面抗原或受體為靶點,包括抗CD20 單抗 Rituximab、GA101,雙靶點單抗 Blinatumomab,ADC 類單抗如抗 CD30 的 SGN-35,抗 CD37 偶聯單抗也值得關注等。
第二類以細胞內環境調節信號通路為靶點,這方面有蛋白酶體抑製劑、mTOR 抑製劑、HDACI 抑製劑、Btk 抑製劑等。
第三類以細胞微環境調控為靶點,如抗血管生成、免疫檢查點抑製劑。
第四類以細胞免疫治療為途徑,以 CAR-T 為主要代表,是整個人體免疫系統的調控激活。
濾泡性淋巴瘤(FL)是惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)最常見的類型,佔NHL的22%?25%。儘管臨床表現為惰性的病程,對化療或免疫化療方案敏感,但即使在利妥昔單抗時代,仍有一部分FL患者難獲得治癒。FL分子異質性大,因此,對於FL的治療也需要更加精準化和個體化。我們以FL的靶向免疫治療研究進展為例,匯總淋巴瘤的靶向治療藥物:
▲FL的靶向免疫治療藥物匯總
以腫瘤細胞表面抗原或受體為靶點
利妥昔單抗
是一種免疫球蛋白G1(IgG1的)抗體,靶向CD20的一個抗原表位,產生補體依賴性細胞毒性(CDC),ADCC,或直接結合受體引起細胞凋亡,協同增加乙腫瘤細胞對化療的敏感性。利妥昔單抗維持治療與觀察組相比可以提高PFS。
Obinutuzumab(GA101)
最近一項研究比較了obinutuzumab和利妥昔單抗,將1202例患者隨機分為2組,obinutuzumab為基礎的化療組和利妥昔單抗為基礎的化療組,中位隨訪時間為34.5個月;2組患者的反應率相似(obinutuzumab組88.5%和利妥昔單抗組86.9%),但在obinutuzumab組中,進展,複發或死亡率低於利妥昔單抗組(3年內PFS為80.0%:73.3%)。
抗CD19抗體
MOR208是一種靶向於CD19的抗體。在Ⅱ期臨床試驗中,對複發/難治的FL進行靜脈內注MOR208,每周為12mg/ kg時,共8周,34例患者FL,反應率為29%。
抗CD22抗體
依帕珠是一種靶向CD22的人源化的IgG1的抗體。在Ⅰ期試驗中,對惰性NHL患者進行多樣化治療,結果顯示總有效率(ORR)為18%。其後有將依帕珠單抗與釔90結合對複發/難治的NHL患者進行免疫放療,ORR達到62%。
以細胞內環境調節信號通路為靶點
BTK抑製劑——Ibrutinib
40例複發性FL應用Ibrutinib(依羅替尼)治療,560mg/ d,直到進展或不耐受,ORR為37.5%,CR率為12.5%,中位PFS為14個月,2年PFS率為20.4%。
PI3K抑製劑——Idelalisib
Idelalisib是PI3K的一種高效的分子抑製劑2014年在美國idelalisib獲得了批準治療難治FL。一個回顧性臨床試驗納入了72例FL,經一線治療後,其中37例在24個月內早期進展後,給予idelalisib口服,150mg / d,其中34例治療時間≥2個月,19例治療時間≥6個月,結果顯示有59.4%的患者腫瘤浸潤範圍較前減少≥50%,ORR為56.8%。
Syk抑製劑
fostamatinib是第一種口服的Syk抑製劑,藥物毒性可以耐受,然而一項招募了21例FL患者的研究報導ORR僅為10%。Entospletinib是Syk的的第二代抑製劑,在Ⅱ期試驗納入了41例FL,ORR為13%。
BCL2抑製劑
Venetoclax(ABT-199/ GDC-0199)是一種選擇性更強,更有效的BCL-2抑製劑,且不良反應較小;在複發/難治性非霍奇金淋巴瘤患者的Ⅰ期試驗中,劑量從每天200mg到1 200mg,直到疾病進展或出現不可耐受的毒性作用,總共29例患者,ORR為44%,其中FL為38%。
以細胞微環境調控為靶點
來那度胺(來那度胺)
作為免疫調節的藥物,其作用機制是基於激活自然殺傷細胞和?細胞通過重塑免疫突觸的形成和增強ADCC,調節炎症和抗炎細胞因子,以及指導自身的免疫細胞抗腫瘤的活性來減少腫瘤細胞增殖和增加細胞凋亡。最近,來那度胺和利妥昔單抗聯用的Ⅱ期試驗報導,在初治FL中,中位隨訪時間為5年,2年和5年PFS率分別為86%和70%;更值得注意的是,5年OS率是100%。
免疫檢查點抑製劑藥物
PD-1抗體Nivolumab
在第一階段劑量遞增試驗中顯示對複發/難治性血液惡性腫瘤有一定效果,ORR為40%,其中包括10例FL患者。
Pembrolizumab
Pembrolizumab聯合利妥昔單抗(R):患者在第1療程的第1,8,15和22天接受375mg/m2的靜脈R給葯治療,在第1療程的第2天起至第16療程,接受每三周一次200mg的Pembrolizumab靜脈給葯治療。所有可進行療效評估患者中,ORR為64%,包括12例CR及4例PR,CR率鋼彈48%。中位隨訪11個月(3.7-21個月不等),15例(60%)患者仍處於緩解狀態。
以細胞免疫治療為途徑
CAR-T
有研究納入了28例難治性淋巴瘤,其中包含14例FL,用經過修飾表達CD19分子的自體胞毒?細胞(CTL019,CAR-19)進行治療,結果顯示14例難治性FL中,有10例獲得CR(CR率為71%)。在隨訪28.6個月後,CR率達89%。
參考資料:
Advance on diagnosis and treatment of follicular lymphoma Based on molecular heterogeneity
寫在最後
不僅是在淋巴瘤,而是在整個腫瘤的治療中,如果把以上細胞信號或是微環境、免疫治療進一步的經臨床驗證,同時結合一些現有治療方法和手段,相信一定能夠創造出新的治療模式。文章來源於淋巴瘤臨床招募微信公眾號:ai幫幫
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