影響慢性乙型肝炎抗病毒療效的非藥物性因素

文·程書權 廣西桂林市第三人民醫院

核苷類似物（NAs）治療和控制慢性乙型肝炎（CHB）具有抑製HBV作用強、效果確切、使CHB患者肝功能長期穩定，大量減少與延緩服藥者病情惡化為肝硬化或肝細胞癌等特點，且服用方便，不良作用低微，患者易於接受。惟療程長，停葯易複發，HBV可突變耐葯為其不足。在用藥過程中，常常發現部分患者肝功能波動或病情反覆，療效並不盡如人意。目前已知許多非藥物性因素對NAs的效果產生不良影響，值得引起用藥者的臨床關注。

1、是否有專科醫師指導用藥

知識爆炸時代的來臨，使得臨床分科日趨精細，而一些基層醫師的認知水準遠遠滯後，對專科疾病的認識往往出現謬誤。常有在專科醫院治療效果很好的CHB患者被不懂行的基層醫生導入誤區而複發、反彈的事例。甚至有些綜合醫院的中醫、康復、腫瘤、婦產、小兒、消化外等專業的「大」醫師亦經常以偏概全，對NAs的應用出現很大的失誤或偏差情況。

2、是否徹底忌酒

此點至關重要。酒精需要在肝臟中解毒，長期過量飲酒，可引起酒精性肝病。感染HBV期間，肝細胞存在炎症、纖維化已經使得肝臟的解毒能力捉襟見肘、大打折扣。雖然服用NAs使HBV得以抑製，患者血清生化和病毒學指標得以恢復，但病毒並未達到真正意義上的殺滅，潛存在肝細胞核內的HBVcccDNA做為「種子」隨時有死灰復燃的可能。病人抗病毒有效後如果在飲酒方面依然故我、不加節製，酒精作為另一種外源性毒素在肝臟必會助紂為虐，其負性影響足以達到1+1>2的結果。

目前酒的種類形形色色，許多嗜酒的患者以為不喝高度白酒就是戒酒了，認為啤酒是飲料， 喝起來反而更加沒有節製。一些中老年，常有風濕性關節炎或腰腿痛的毛病，喜歡自己配製一些藥酒每天喝一點，觀念上認為藥酒不是酒，長此以往，吃藥的療效會被這些不是「酒」的酒打折，起不到應有的作用，反而可能誘發耐葯病毒株的提前產生，甚至引發肝硬化、肝癌的出現。

3、是否有飲食因素影響

目前上市的5種NAs藥物：拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋等均為每日一次，每次1顆。除恩替卡韋宜空腹服用，以免進食影響藥物吸收和有效的血葯濃度外，其餘4種餐前還是餐後服用沒有特殊要求。嚴格來講，服用恩替卡韋的前後2個小時除飲水外禁止其它食物。一般對一個生活規律的人而言，如果沒有半夜吃宵夜的習慣，宜睡覺前服用。

B肝患者服藥期間少或不飲濃茶較為重要，一方面，因NAs的有效成分多為生物鹼，而茶葉裡含有大量鞣酸，如果服藥過程中喝茶，可能會使二者中和，進而導致藥物失效；其次，茶葉中含有單寧酸、茶鹼、咖啡鹼等，飲用後會產生利尿作用，使血液中的藥物被很快「沖刷」出去，藥物在體記憶體留時間過短，有效血葯濃度降低，不僅削弱抗病毒作用，長期處於低濃度環境的HBV還可能提前誘發耐葯株的出現；再則，飯後立即飲茶、餐前1小時飲茶，還可稀釋胃液、沖淡胃酸而妨礙機體對營養的消化吸收。另一個問題是，我國民間或不同民族的群體，會在日常生活中自己採集一些植物或菌類，作為食材之一加入食物、蔬菜、湯類、茶飲之中，這些物品對於多數人而言，不構成健康威脅，但對一些特異質患者或肝功能頻臨失代償的嚴重患者，長此以往會潛移默化地加重肝臟負擔，削弱藥物作用。

4、是否合併其它基礎疾病

許多中、老年患者可能合併糖尿病、高血壓、心血管疾病等，或已演變為肝硬化失代償期出現腹水，需要長期透析、靜脈點滴或應用利尿、脫水藥物等，此時均需要重新評價NAs的血葯濃度以及對CHB的可能不利影響。合併感染結核桿菌、HIV、HCV等其它傳染性疾病，還有可能因病原體之間的複雜互動干擾、治療用藥的相互拮抗、藥物不良反應如肝毒性的發生和某些品種誘發HBV耐受等等，對NAs的療效產生直接或間接的負面影響。

5、是否長期應用其它藥物

抗生素、抗結核藥物、抗腫瘤藥物、止痛劑、激素、精神藥品、免疫抑製劑、中草藥及中成藥等許多品種均具有潛在的肝毒性，許多老年B肝患者因合併各種慢性病，需要長期服用一些藥物，這些藥物除本身對的肝臟毒性外，還可能對胃腸道、腎功能等產生影響，加大抗病毒藥物的不良反應程度和患者的耐受性及依從性。腎上腺糖皮質激素、性激素及免疫抑製劑等過久用藥可抑製機體對HBV的免疫清除能力，促進HBV活化，對抗或削弱NAs的臨床療效。值得注意的是，中草藥、「小偏方」、單方、驗方等服用時間、劑量、配伍隨心所欲，無科學規範的把控，對肝臟的影響不可小覷，因之誘發肝衰竭者屢見不鮮。

6、是否體重指數超標或潛存脂肪肝

隨著人們生活條件的提高，肥胖症、脂肪肝比比皆是。B肝患者與肥胖症、脂肪肝並存者較多。國內外大量研究證實，合併脂肪肝、肥胖症的B肝患者抗病毒療效降低，耐葯的發生率增高。

7、是否遵照醫囑用藥

不少人不嚴格按照醫囑及時服藥，什麼時候想起來才去服用，認為每天有1次葯吃就行了。這樣每天不規律地用藥，使得藥物在體內吸收分布不均勻，1天24小時之間血葯濃度似過山車般忽高忽低，久而久之輕者使療效打折，甚至還有誘發藥物耐受之虞。有的患者服用一段時間藥物之後，自己各項指標都恢復了正常，服藥時偷工減料，把一日的劑量分成兩天使用或者乾脆隔日一次服用。在三兩個月短期內看不到什麼變化，最終會為誘發耐藥性買單。依時依量不折不扣的遵醫囑服藥十分必要。

8、是否及時複查

NAs的抗病毒治療是一項精細的系統工程，絕非短期內一蹴而就。臨床癥狀、肝功能、病毒學指標等的恢復僅僅是取得效果的起點，此後的追蹤隨訪尤其是患者服藥期間的定期複查，是保障療效，及時發現病情反覆、病毒耐葯、疾病進展或惡變為肝癌等狀況的後盾和基石。多數患者經過8～12周的NAs治療，會自然而然地進入病毒陰轉、生化指標正常的應答期。病情穩定後患者往往逐漸放鬆了戒備，以為只要患者遵照醫囑用藥就萬事大吉。許多患者不知道多久複查一次，每次需要複查什麼內容，到哪一級醫院複查，找哪個專業的醫師諮詢複診。有的乾脆光吃藥，幾年都不進醫院複查一次，有的是等到出現黃疸、腹水、肝區疼痛等肝硬化、肝癌信號才想起來複診。

目前NAs治療者肝癌的發病率已降低，但每一個患者，依然不能杜絕惡變為肝癌的可能，臨床治癒並沒有進入不患肝癌的保險箱。定期複查也有利於溝通、諒解，避免糾紛的產生。臨床常見某位堅持服藥多年、依從性一直很好的患者惡化成癌。一般要求患者服藥期間起始2～4周酌情複查一次肝腎功能、HBVDNA等指標，視上述指標改變情況間隔4～6周複查一次，恢復正常後最好每12周複查，腹部超音波、B肝五項、腫瘤標記物等每年至少複查2～3次。CT、核磁共振類影像學檢查視超音波情況而定。肝臟彈性、肝纖四項等纖維化指標半年一次，肝硬化患者還應該關注血常規、凝血因子等指標，以便及時發現問題。複查中如果發現HBVDNA反彈，還要警惕病毒基因耐葯突變的可能，及時加做相關檢查，酌情調整治療方案。

9、是否有長期用藥的心理準備

慢性乙型肝炎抗病毒藥物需要長期，甚至終身服用。我國的相應指南要求服藥最短時間不少於4年，HBeAg陽性者發生HBeAg血清轉換後再鞏固至少3年，HBeAg陰性者療效不確定。因此治療前宜告訴患者有長期服藥持久戰的思想準備。要使患者明白長期治療的重要性，包括對CHB及其危害的知曉、自身疾病狀況的評估、長期服藥的依從性、定期到醫院複診的時限把握與順從、對可能發生的藥物不良反應事件的認知與心理承受、經濟方面準備情況的統籌等等。

10、是否配偶參與

CHB患者服用NAs期間配偶的作用不可低估。開始治療前，醫師應注意讓患者家人或配偶參與，令其明白HBV感染的危害、堅持長期服藥的重要性，使家人積極參與患者服藥過程之中，加以全程監督、管理、提醒、警示。