▎葯明康德/報導
近日，德國的研究人員發現了結腸癌對現有藥物產生抗性的原因，並為改善結腸癌治療帶來了新的見解。研究發現，結腸癌由兩種不同的細胞類型組成，其中一種類型的細胞被殺死後，另外一種細胞可以相互替換，而同時針對兩種細胞類型的組合療法有可能會更有效地治療腫瘤。該研究於5月16日在《Journal of Experimental Medicine》上發表。
▲圖片來源：123RF
結腸癌是美國癌症死亡的第三大原因。早期結腸癌可以手術切除，但晚期疾病則需要更多的靶向療法。研究結腸癌的研究人員長期以來一直對兩種途徑感興趣，NOTCH和MAPK。但是，阻斷促進結腸癌進展的MAPK信號傳導效果有限，通常只能延長患者幾個月的生命，因此迫切需要對結直腸癌患者進行有針對性的治療改進。一種潛在的替代方案是靶向NOTCH信號傳導途徑，在膀胱癌中它抑製了MAPK信號傳導，被認為可驅動結腸癌進展。 但NOTCH途徑抑製劑的初步試驗迄今為止令人失望。
來自德國慕尼黑大學（Ludwig Maximilian University of Munich，LMU）的研究小組對300多名患者進行了研究，發現結腸癌由兩種不同類型的細胞組成。如果其中一種細胞被殺死，另外一種可以相互替換。研究人員表示，結腸腫瘤中間的細胞具有活躍的NOTCH信號傳導，但MAPK信號較弱，具有高度增殖性；另一方面，腫瘤邊緣的細胞具有激活的MAPK信號，但NOTCH活性低，似乎處於轉移的第一階段。
▲圖片來源：123RF
研究人員試圖攻擊小鼠模型中的兩條途徑，然而，他們發現單目標方法是一個不完整的解決方案。阿斯利康（AstraZeneca）的在研MAPK抑製劑（selumetinib）可迅速清除小鼠的MAPK激活細胞。但是，隨後NOTCH細胞倍增並彌補了損失。停止治療後，一些NOTCH細胞沿著腫瘤邊緣形成了新的可轉移的MAPK細胞。使用阻斷NOTCH的化合物二苯並氮卓（dibenzazepine）治療小鼠具有相反的作用。清除了NOTCH活性細胞後就留下了MAPK細胞繼續繁殖。停止治療後，依然會產生新的NOTCH細胞。而僅針對NOTCH甚至可能會對結腸癌患者有害，因為它增加了即將開始傳播的MAPK癌細胞數量。
「這表明結腸癌可能通過途徑的可逆轉變而逃避針對MAPK或NOTCH信號傳導的靶向治療，」LMU病理學研究所副主任David Horst博士說：「但是，當將兩種療法結合靶向兩種細胞時，我們發現對腫瘤細胞的增殖具有強烈的抑製作用，並且可以導致細胞死亡增加。組合療法與任一單獨療法相比，可以使腫瘤生長減慢，以及存活時間延長。」
德國團隊認為其數據支持了針對結腸癌不同細胞的「特異和同時靶向」。Horst博士說：「因此除了已建立的化療方案外，進一步的臨床前和臨床試驗可揭示MAPK和NOTCH抑製劑聯合使用是否可以改善結直腸癌患者的治療。」
我們期待接下更多的試驗能夠證實這一關鍵想法，早日為結直腸癌患者開發出新型有效的組合療法。
參考資料：
[1] A 2-pronged attack could improve targeted therapies for colon cancer
[2] Cell type switch helps colon cancer evade treatment, study suggests
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