【藥品安全】被誤導的「宮頸癌疫苗」

自2016年我國進口人類乳頭狀病毒（human papillomavirus, HPV）疫苗使用至今，目前尚無HPV疫苗在青少年使用推薦意見，在上海交通大學醫學院附屬兒童醫學中心陳同辛教授和海軍軍醫大學附屬長海醫院蔣瑾瑾教授的牽頭下，上海醫學會兒科學分會免疫學組部分專家最近對此制定了《青少年HPV疫苗使用指南》。全面回答了青少年如何使用HPV疫苗以及在疫苗接種過程中可能存在的問題，這個指南綜合了國際上青少年HPV使用的大量學術資料，根據嚴格的證據評分對文獻進行了整理匯總，也衡量了青少年接種HPV疫苗重要性和必要性，並對疫苗接種的免疫學機制進行了詳細闡述，指南將於近期公開發表在《現代免疫學》雜誌。

HPV感染與相關疾病

1977年楚爾·豪森（zur Hausen）教授首次提出了持續HPV感染與宮頸癌有關，因此獲得諾貝爾生理和醫學獎。1999年最終明確宮頸癌的主要病因是HPV持續感染。全球婦科常見腫瘤中宮頸癌位列第二，大部分病例為不發達國家年輕女性。根據2012年資料，全球宮頸癌發病數有52.8萬，死亡病例數超過26.6萬。

人類乳頭狀病毒（HPV）包括了多種病毒株，屬乳頭瘤病毒科。成熟的HPV病毒顆粒直徑為55nm，無包膜。72個殼粒組成20面體立體對稱的蛋白衣殼。不同的HPV病毒株可引起不同的疾病，包括：生殖器尖銳濕疣、皮贅、硬化性苔蘚、脂溢性角化病、日光性角化病、表皮囊腫、銀屑病樣斑塊和脫髮等疾病。部分持續HPV感染導致疣和癌前病變。癌前病變可增加宮頸、陰道、陰莖、肛門、口腔或咽喉部等腫瘤危險性。

被誤導的「宮頸癌」疫苗

HPV疫苗進入中國市場後，多種宣傳媒體簡單地將該疫苗翻譯解釋成「宮頸癌疫苗」，在某種程度上造成了誤導。因我國部分地區將HPV疫苗定位於21-45歲女性作為接種對象，更加深了對這個疫苗的誤解。誤導產生的結果可能有如下幾方面，其一，「宮頸癌疫苗」是婦女預防宮頸癌的疫苗，與男性無關；第二，因為宮頸癌大部分發生在成年或老年婦女，因此與青少年無關；第三，將預防HPV感染僅僅局限於宮頸癌預防；第四，將生殖系統HPV感染的預防責任完全轉移至女性。我國是自2016年起開始使用4價HPV疫苗，與其它疫苗「質疑聲不斷」大相徑庭的是女性對HPV疫苗有著盲目的「極大的熱情」，以至於造成「一針難求」的狀況，甚至有不少女性市民「追」著疫苗到境外注射。

HPV疫苗在國外的現狀

2006和2007年國外分別開始使用（6/11/16/18病毒株）4價HPV疫苗和（16/18病毒株）2價HPV疫苗。2014年（6/11/16/18/31/33/45/52/58）9價HPV疫苗在國外獲得批準上市。國外資料顯示，HPV疫苗最好的接種時間應當在沒有開始性行為的年齡，因此國際上都重視推薦9-15歲青少年進行HPV疫苗；另一方面，也提出對已感染HPV病毒的人群再接種該疫苗並不能預防相應疾病或腫瘤的發生，也沒有任何治療作用。成年人在接種HPV疫苗時，需進行醫學相關篩查後決定是否接種。近70%宮頸癌與感染HPV16/18兩個病毒株有關，醫學上稱之為高危病毒株感染，如需接種HPV疫苗的個體在婦科篩查中如已發現高危病毒株感染，對個體而言，疫苗接種將變得毫無意義。

2018年，上海交通大學醫學院和上海市免疫學研究所的路麗銘教授團隊對中美兩國2018年疫苗接種指南比較中發現，兩國之間不僅在疫苗研發方面存在巨大差距，而且在疫苗使用上也存在很多問題，如美國力推青少年HPV疫苗接種工作，而我國仍在女性21-45歲年齡段進行HPV疫苗接種工作，路麗銘教授因此提出應加強國內疫苗接種的相關工作，積極支持開展青少年早期HPV病毒感染預防工作（詳見「2018年美國兒童預防接種最新指南解讀及其與我國現狀比較」一文，《現代免疫學》雜誌2018年第4期）。

為什麼男女青少年都應該接種HPV疫苗

疫苗是最好的預防性醫學乾預措施和20世紀以來最偉大的醫學成就之一，天花和小兒麻痹症等嚴重影響人類健康的烈性傳染病因疫苗接種而得以消除，但疫苗接種主要針對尚未接觸特異病原體的個體，通過預防接種獲得特異的免疫能力，所以疫苗接種往往在兒童期完成。

性傳播疾病對男女雙方均會造成損害，如：乙型肝炎病毒導致的肝炎、梅毒螺旋體導致的梅毒和淋球菌導致的淋病等等，HPV病毒導致生殖器尖銳濕疣至今沒有根治方法，男女雙方潔身自好是性傳播疾病最好的預防措施，性傳播的致病原預防也需雙方共同參與，僅女性採取醫學預防措施是不可能阻斷性傳播疾病的。因此HPV疫苗不僅僅是「宮頸癌疫苗」，更不是女性專用的預防HPV感染的醫學手段。

上海醫學會兒科免疫學組指南制定工作

《青少年HPV疫苗使用指南》與國際兒科學專業領域充分接軌，提出了應在上海9-14歲青少年中進行HPV疫苗預防接種。同時，對已有免疫功能損害的青少年是否接種或如何接種提出了指導性意見。作為這個《指南》的第一執筆，上海市中西醫結合醫院兒科沈朝斌教授認為，在上海推行《指南》的實施具有可行性，青少年接種HPV疫苗是真正從早期或根源上預防這類病毒感染的最佳措施；作為二類自費疫苗，目前上海地區在經濟能力上可以承受；作為從事預防接種和疫苗機制基礎研究的專業免疫學組，在指南制定過程中也充分考慮到疫苗接種後可能發生以及合併發生的種種情況，如：兒童系統性紅斑狼瘡是否可以接種？HPV疫苗接種後發生自身免疫性血小板減少症的可能性等等情況。《指南》由上海從事兒童臨床免疫、風濕和基礎免疫專業的多個專家共同討論撰寫的，對這個專題進行了長達一年多的國際醫學相關文獻查找和比對，並按嚴格的指南撰寫標準進行製訂。

對目前疫苗接種工作的更多思考

疫苗接種除疫苗本身質量控制、冷鏈運輸和規範接種工作以外，規劃免疫工作仍存在多個部門協調的問題，包括：衛生行政部門、疾病預防控制中心、食品藥品監督管理部門、疫苗生產或進口廠商和醫學相關專業學會等，如：四價流感裂解疫苗說明書明確3歲以上兒童接種，臨床醫學要求6個月以上嬰兒接種，這就產生我國6-36個月嬰幼兒流感預防工作的「空窗期」，而這恰恰是重症流感重點預防人群，嬰幼兒重症流感病情變化快，預後不良，給兒科臨床帶來巨大壓力。作為中華醫學會兒科學分會疫苗接種委員會委員、上海醫學會兒科學分會免疫學組副組長和上海市中西醫結合醫院兒科主任沈朝斌教授也表示，我國的免疫規劃工作確實有待於多部門協作聯合，對於預防接種工作中與先進發達國家和地區存在的差距，既要結合我國的實際情況，又要努力提供給我國兒童最好的健康保障，總體工作目標是努力縮短與先進發達國家的差距。中華醫學會兒科學分會疫苗接種委員會是2017年10月新成立的專業工作組，它的主要工作是對我國預防接種工作安排進行解讀實施，同時對疫苗接種中發生的問題進行鑒定和處理。沈朝斌教授表示，這方面工作最大難點在於協調，也就是臨床專業委員會往往更多忙於疫苗不良反應和事故的鑒定，應更多地將疫苗接種規劃工作前移，相關臨床和基礎研究專業工作應更多注重於相關指南和專家共識制定，早日與其它發達國家相關工作接軌，即醫學會與疾病預防控制中心聯手制定疫苗使用指南和政策，避免頒布政策與臨床相脫節，避免類似「宮頸癌疫苗」或流感疫苗等接種和使用過程中的尷尬，同時作為疫苗使用應更多關注可能或已經發生的不良反應。沈朝斌教授也指出，2014年上海醫學會兒科免疫學組製訂頒布了《免疫異常兒童預防接種專家共識》文件，這份專家共識也是我國兒科臨床最早最詳細解釋和制定的文件，對於患病兒童可以注射哪些疫苗、不可以接種哪些疫苗以及如何判斷疫苗接種的適應症等內容，這也成為疫苗接種諮詢和疫苗不良反應鑒定的主要依據。加強預防接種宣傳力度和進行廣泛科普教育可能是目前急需進行的工作，如：開設疫苗接種電視諮詢節目，網上以及微信公開疫苗指南和專家共識信息等多種科普知識渠道，可以有效避免將HPV疫苗簡單解讀為「宮頸癌疫苗」這類誤解。

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