２型糖尿病患者餐後高血糖管理專家

中國成人糖尿病患病率高達9.7%，患者人數居全球首位。糖尿病防治的關鍵在於積極預防、早期診斷及儘早規範化乾預。糖尿病管理的最終目標是防治糖尿病慢性併發症，包括微血管併發症和動脈粥樣硬化性血管病，以提高患者生活質量、延長壽命。研究顯示，我國門診T2DM患者血糖達標率僅32%；在心血管風險因素控制方面，我國T2DM患者血糖、血壓、血脂達標率分別為47.7%、28.4%和36.1%，僅5.6%的患者3項指標均達標。目前，我國糖尿病患者血糖控制現狀及臨床合理用藥情況不容樂觀。大部分中國T2DM患者伴有餐後血糖（PPG）升高。流行病學篩查診斷的糖尿病患者中，單純PPG升高患者的比例達50%，糖尿病前期中約70%為單純性IGT。PPG增高是導致HbA1c升高的主要原因之一，PPG升高與糖尿病慢性併發症發生發展有相關性。因此，控制PPG是促使HbA1c控制達標以防治糖尿病慢性併發症的重要策略。糖尿病的管理中，控制PPG的手段與控制FPG的策略和手段有明顯不同。為使廣大從事糖尿病防治的醫務人員更全面了解餐後高血糖的病理生理特徵、臨床意義和更好地應用針對餐後高血糖的控制措施，國內部分專家基於國內外臨床證據及臨床經驗，製訂了《中國2型糖尿病患者餐後高血糖管理專家共識》，以期為臨床醫生更好地管理糖尿病提供參考。

一、餐後高血糖的定義和病理生理基礎

餐後高血糖的定義為攝食後1～2hPG＞7.8mmol/L。餐後高血糖的主要病理生理基礎與第一時相/早相胰島素分泌缺陷、外周組織IS下降、胰升血糖素分泌在進餐後不受抑製及餐後肝糖輸出持續增高相關。

二、餐後高血糖的臨床意義

流行病學研究顯示，餐後或負荷後高血糖與多種疾病相關，但目前尚無十分充足的臨床證據支持在糖尿病患者中特異性的乾預餐後高血糖比乾預整體血糖有更多的臨床收益。

1.餐後高血糖與糖尿病微血管併發症發生的風險增高相關

餐後高血糖比HbA1c能更好地預測DR的發生發展。可能的機制是快速升高的PPG造成血糖波動，導致視網膜血管內皮功能下降、血管反應性增加。

2.餐後高血糖與糖尿病大血管併發症發生的風險增高相關

流行病學研究顯示，餐後或糖負荷後血糖與心血管風險及其結局相關。PPG預測心血管事件的作用優於FPG。多項流行病學的觀察性研究發現，2hPG是全因死亡和心血管死亡的獨立危險因素，也是心血管疾病和全因死亡的預測因素。餐後高血糖與心血管疾病風險增加相關的機制可能與血糖波動有關。急性血糖升高會快速抑製內皮型一氧化氮（NO）釋放及內皮依賴性血管擴張，增加可溶性黏附分子水準，並可能激活血栓形成。急性血糖波動比慢性持續性高血糖更顯著地促進氧化應激（OS）反應和損害內皮功能。如果能降低餐後高血糖，則可改善OS、炎症和內皮細胞功能，有可能降低血栓形成的風險。

3.餐後高血糖與多項心血管疾病的危險因素相關

餐後高血糖升高滲透壓，可增加血小板反應性，激活血小板，與餐後高凝狀態相關。餐後高血糖可減少心肌血容量及心肌血流。研究顯示，糖尿病患者餐後心肌血容量及心肌血流較正常對照者下降。餐後高血糖及血糖波動與頸動脈內-中膜厚度（CIMT）增加相關。降低餐後高血糖、減少血糖波動有可能延緩或減輕CIMT進展。

4.餐後高血糖對機體的其他不良影響

隨著病程進展，胰島B細胞功能減退及餐後血糖逐漸升高，而增高的餐後高血糖及血糖波動可使胰島素B細胞功能進一步惡化。此外，有學者發現，餐後高血糖和PPG波動與老年人整體認知、執行和注意力障礙有關。

5.PPG與HbA1c的關係

HbA1c代表2～3個月的平均血糖水準，由FPG和PPG共同促進形成。橫斷面流行病學研究顯示，HbA1c越接近正常值，PPG對其形成的貢獻就越大，當HbA1c＜7.3%時，PPG的貢獻佔70%；HbA1c7.3%～9.2%，PPG的貢獻約50%；即使HbA1c＞9.3%時，PPG的貢獻仍佔40%。但上述研究結果對臨床治療的指導價值尚需前瞻性臨床研究驗證（表1）。

三、餐後高血糖的檢測

1.檢測對象

對於以下臨床狀態的患者，可通過監測PPG評價療效、低血糖風險和指導藥物劑量調整。（1）任何HbA1c不達標的T2DM患者，尤其是FPG達標，而HbA1c不達標，如FPG＜6.0mmol/L，但HbA1c＞7.0%；（2）低血糖風險較高的患者，如使用促泌劑或胰島素治療、進餐不規律或餐後劇烈運動者；（3）使用降糖藥物，尤其是降低PPG的藥物時。

2.檢測方法

需要監測PPG的糖尿病患者除3～6個月檢測1次HbA1c外，還應通過自我血糖監測（SMBG）監測PPG。對於採用胰島素強化治療、血糖波動較大及低血糖風險較高者，可通過動態血糖監測（CGM）更好地指導治療方案的調整。1,5-脫水葡萄糖醇（1,5-AG）也是反映短期餐後高血糖及血糖波動的指標，但其與併發症的關係有待進一步探討。

3.PPG與血糖波動

血糖波動包括日間血糖波動和日內血糖波動，需要連續監測血糖來計算波動的大小。PPG升高和低血糖構成日內血糖波動，但餐後高血糖是日內血糖波動的主要原因。進餐引起的血糖波動與飲食習慣密切相關，如飲食量、食物種類[不同升糖指數（GI）的食物]及進食次數等。T2DM患者日內血糖波動高於非糖尿病人群，主要原因在於餐後高血糖（表2）。

四、控制餐後高血糖的臨床獲益

1.控制PPG有助於HbA1c達標

單純控制PPG可改善HbA1c。當HbA1c接近7%，而FPG控制達標時，加強PPG的控制可進一步增加其的貢獻。臨床試驗顯示，控制FPG達標（＜5.6mmol/L）的患者可有64%實現HbA1c＜7%，而進一步控制PPG達標（＜7.8mmol/L）的患者則有94%實現HbA1c＜7%。由此可見，控制PPG有助於進一步提高整體血糖達標率。

2.控制餐後高血糖與心血管獲益

針對性的控制餐後高血糖是否會使T2DM患者心血管疾病發生的風險下降尚無臨床證據。HEART2D研究比較了胰島素治療控制空腹高血糖或餐後高血糖對急性心肌梗死後心血管終點的影響，結果顯示，兩組HbA1c水準比較，差異無統計學意義；FPG和PPG比較差異有統計學意義，但與降低FPG為主比較，降低餐後高血糖未能進一步降低複合心血管終點事件的風險。對該研究的亞組分析發現，在老年糖尿病患者中，控制餐後高血糖可降低心血管風險。對短期評價血糖控制的臨床試驗的薈萃分析（MeRIA-7）結果顯示，與安慰劑比較，降低PPG的藥物，如阿卡波糖的治療與心血管事件風險下降相關（心肌梗死的風險降低64%、任何心血管事件的風險降低35%）。

3.降PPG與改善心血管疾病危險因素相關

控制PPG與改善多種心血管疾病危險因素有關，如TC、TG、LDL-C降低和HDL-C升高；血壓、高凝狀態及炎症因子均降低；CIMT進展減慢等。

五、餐後高血糖的管理

1.餐後高血糖的控制目標

控制餐後血糖對HbA1c達標及減少血糖波動非常重要。設定HbA1c目標值應根據患者年齡、病程、預期壽命、併發症嚴重程度、低血糖發生風險等因素個體化確定，與此相對應的PPG控制目標也應遵循個體化原則（表3）。

2.控制PPG的方法

（1）生活方式乾預：飲食的質和量均影響PPG。高GI飲食可導致PPG升高，且增加血糖曲線下面積（AUC）。分別攝入低GI飲食與高GI飲食可使HbA1c相差0.5%～0.7%。餐後運動可以降低T2DM患者PPG，降低幅度與運動持續時間和頻率密切相關，但較少影響FPG。

（2）降糖藥物：各種降糖藥物均能不同程度地降低FPG和PPG，以降低PPG為主的口服降糖藥包括α-糖苷酶抑製劑、短效磺脲類促泌劑、格列奈類促泌劑、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑製劑；以降低PPG為主的注射製劑包括短效胰島素及速效胰島素類似物、短效胰升血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑（表4）。

以降低餐後血糖為主的口服降糖藥物，α-糖苷酶抑製劑能延緩碳水化合物在小腸上段的吸收，降低餐後高血糖和減少血糖波動，包括阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。α-糖苷酶抑製劑可降低HbA1c約0.5%。在中國人群中開展的MARCH研究表明，新診斷T2DM患者使用阿卡波糖300mg/d，HbA1c降幅達1.1%（可能包括部分安慰劑效應）並可減低體重。薈萃分析結果顯示，在二甲雙胍治療的基礎上採用α-糖苷酶抑製劑，改善體重的效果與GLP-1受體激動劑相當。常見的不良反應為胃腸道反應（腹帳、腹瀉、噁心、腸道排氣增多等）。小劑量開始、逐漸加量可減少胃腸道不良反應。單獨使用一般不發生低血糖，甚至可減少反應性低血糖，總體耐受性良好。與其他降糖藥物聯合使用時可進一步改善血糖並減少體重增加。與胰島素促泌劑或胰島素合用時，如果出現低血糖，應採取口服或靜脈注射葡萄糖糾正。

短效磺脲類促泌劑通過與胰島B細胞膜上的磺脲類受體結合，促進胰島素分泌，增加體內胰島素水準而降低血糖。常用的短效磺脲類藥物包括格列吡嗪和格列喹酮，降低HbA1c約1.0%。磺脲類藥物可導致低血糖，更易在老年及肝、腎功能不全的患者中發生。磺脲類藥物可增加體重。腎功能不全的患者可考慮選用格列喹酮。

格列奈類藥物降糖機制類似磺脲類，但起效更快，改善胰島素早相分泌更明顯，主要降低PPG，包括瑞格列奈、那格列奈和米格列奈，降低HbA1c0.5%～1.0%。瑞格列奈的降糖作用以促進胰島素第一時相分泌為主。薈萃分析結果顯示，在降低HbA1c方面，瑞格列奈優於安慰劑及磺脲類藥物。一項隨機對照研究顯示，單純飲食治療血糖控制不佳的新診斷T2DM患者，那格列奈單葯治療12周後HbA1c較基線降低0.9%（可能包括部分安慰劑效應），2hPG亦下降。此類藥物需在餐前即刻服用，可單獨或與其他非促泌劑類降糖藥物聯合應用。常見不良反應為低血糖和體重增加，但嚴重程度較磺脲類藥物輕。腎功能不全的患者可選擇瑞格列奈。

DPP-4抑製劑通過抑製DPP-4酶對GLP-1的降解，提高周圍血GLP-1水準2～3倍，進而促進胰島B細胞分泌胰島素，抑製胰升血糖素，降低PPG，可降低HbA1c0.4%～0.9%。此類藥物包括西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀。中國T2DM患者使用西格列汀單葯治療HbA1c下降0.7%，2hPG下降2.8mmol/L；單獨使用沙格列汀可使HbA1c下降0.5%，以速食麵進行混合餐耐量試驗（MMTT）可使2hPG下降1.32mmol/L。同時，二甲雙胍單葯治療血糖控制不佳的T2DM患者，加用維格列汀後，較安慰劑組HbA1c下降0.51%；2hPG下降1.53mmol/L。二甲雙胍聯合磺脲類藥物治療血糖控制不佳的T2DM患者加用利格列汀後，HbA1c較基線下降0.68%。DPP-4酶抑製劑單獨使用低血糖風險小，對體重的作用為中性或輕度增加。

3.降低PPG為主的注射製劑（表4）

胰島素是T2DM患者降糖治療的有效手段，短效人胰島素和速效胰島素類似物主要用於控制PPG。短效胰島素一般在餐前15～3min皮下注射；速效胰島素類似物可在餐前即刻皮下注射，個別情況，如進餐量無法估計可餐後即刻注射，注射後30～60min作用達到高峰。速效胰島素類似物降糖能力與短效人胰島素相當，但在模擬生理性胰島素分泌、降低PPG幅度和低血糖風險方面優於人胰島素，且餐前即刻注射更為方便，有助於提高治療依從性。此外，預混胰島素製劑包含一定比例的短效/速效胰島素。同樣可降低PPG。胰島素治療可引起低血糖，並增加體重。

短效GLP-1受體激動劑可刺激胰島素分泌、抑製胰升血糖素分泌、延緩胃排空、增加飽腹感和減少進食量而降低PPG。目前，我國臨床使用的短效製劑僅艾塞那肽。在二甲雙胍治療的基礎上聯合短效GLP-1受體激動劑可降低HbA1c0.8%～1.5%。我國新診斷T2DM患者使用艾塞那膚治療後，HbA1c較基線下降1.8%。其顯著的特點是，在降糖的同時，大部分患者可減輕體重、降低TG和SBP。常見的不良反應為胃腸道反應，如噁心、嘔吐等，但隨著治療時間（約2周）延長逐漸減弱。單用低血糖發生率低，與胰島素促泌劑合用可增加低血糖發生風險。

六、特殊人群餐後高血糖控制藥物的選擇

1.老年T2DM患者

已確診的老年T2DM患者，且HbA1c＞7.0%時，需考慮口服單葯或聯合降糖藥物治療。二甲雙胍是治療T2DM的基礎用藥，但以降低FPG為主；α-糖苷酶抑製劑或DPP-4抑製劑主要降低PPG，這兩種藥物都不增加低血糖發生，且耐受性較好。老年T2DM患者在使用胰島素促泌劑或胰島之前應認真考慮低血糖的風險。

2.T2DM合併心血管系統疾病

T2DM合併心血管系統疾病患者PPG較高時可選用α-糖苷酶抑製劑、DPP-4抑製劑、格列奈類或短效促泌劑。MeRIA研究證實了阿卡波糖的治療與T2DM患者的心血管預後改善相關。大型臨床研究TECOS、EXAMINE和SAVOR和ELIXA結果分別證實了西格列汀、阿格列汀、沙格列汀和利司那肽與安慰劑比較，不增加心血管不良事件的風險。當HbA1c＞9.0%時，可根據患者情況選擇聯合用藥的方案。如果兩種口服降糖藥物聯合治療3個月以上血糖仍不達標，可考慮起始胰島素治療或GLP-1受體激動劑或3種口服降糖藥物聯合治療。

《中國２型糖尿病患者餐後高血糖管理專家共識》解讀

大部分中國2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）患者伴有餐後血糖升高。在流行病學篩查診斷的糖尿病患者中，單純餐後血糖升高患者的比例高達50%，糖尿病前期中約70%為單純性的糖耐量減低（impairedglucosetolerance,IGT）。餐後血糖增高是導致糖化血紅蛋白（hemoglobinA1c,HbA1c）升高的重要原因，餐後血糖升高與糖尿病慢性併發症的發生發展明顯相關。因此，控制餐後血糖是促使HbA1c控制達標和防治糖尿病慢性併發症的重要策略。這是制定餐後高血糖管理專家共識的背景。

隨著循證不斷豐富，《中國2型糖尿病患者餐後高血糖管理專家共識》應運而生，為我國糖尿病管理提供了新指導。餐後高血糖的定義為攝食後1～2小時血糖＞7.8mmol/L。基於我國糖尿病患者特點，《共識》主要回答了以下4個核心問題：①為什麼要著重強調餐後血糖的重要性？②控制餐後血糖能否帶來獲益？③餐後血糖的控制目標及監測人群是什麼？④餐後血糖應如何乾預？

一、餐後高血糖的臨床意義

1.在《共識》產生的背景中提到大部分中國T2DM患者伴有餐後血糖升高。

2.餐後血糖對HbA1c達標的貢獻度大，針對歐美人群的Monnier研究顯示HbA1c越接近正常值，餐後血糖對HbA1c的貢獻越大。當HbA1c＜7.3%時，餐後血糖的貢獻佔70%；當HbA1c在7.3%～9.2%時，餐後血糖的貢獻約佔50%；即使當HbA1c＞9.3%時，餐後血糖貢獻仍佔約40%。而針對中國人群的Kang等研究顯示HbA1c＜9%，餐後血糖貢獻仍＞50%。

3.餐後高血糖與糖尿病視網膜病變、大血管病變及多項心血管疾病的風險因素相關。

4.餐後高血糖比HbA1c能更好地預測糖尿病視網膜病變的發生發展。餐後血糖預測心血管事件的作用優於空腹血糖。多項流行病學的觀察性研究發現，餐後2小時血糖是全因死亡和心血管死亡的獨立風險因素，也是心血管疾病和全因死亡的預測因子（DECODE、DECODA、美國NHANESⅡ數據）。

5.餐後高血糖升高滲透濃度，增加血小板反應性，激活血小板，與餐後高凝狀態相關，餐後高血糖可減少心肌血容量及心肌血流，餐後高血糖及血糖波動與頸動脈內膜中層厚度增加相關，並且可進一步使B細胞功能惡化，餐後高血糖和餐後血糖波動與老年人的整體認知、執行和注意障礙有關。

此外，餐後血糖還與血糖波動密切相關，血糖波動包括日內血糖波動和日間血糖波動。餐後血糖升高和低血糖構成日內血糖波動，但餐後高血糖是日內血糖波動的主要原因。血糖波動對糖尿病大血管併發症的發生發展有一定影響，與糖尿病微血管併發症密切相關，還與低血糖具有密切相關性。《共識》是國內外首個對餐後血糖和低血糖與血糖波動相關性進行明確強調的指導性文件。

二、控制餐後高血糖的臨床獲益

1.餐後血糖控制有助於HbA1c達標

當HbA1c接近7%時，餐後血糖對其貢獻的比例更顯著。控制空腹血糖達標（＜5.6mmol/L）的患者可有64%實現HbA1c＜7%，而進一步控制餐後血糖達標（＜7.8mmol/L）的患者則有94%實現HbA1c＜7%。提示控制餐後血糖有助於進一步提高整體血糖達標率。

2.控制餐後高血糖與心血管獲益

控制餐後高血糖是否帶來T2DM患者心血管獲益尚需確定。HEART2D研究比較胰島素治療控制空腹高血糖或餐後高血糖對急性心肌梗死後心血管終點的影響，結果降低餐後高血糖未能進一步降低複合心血管終點事件的風險。對該研究的亞組分析發現在老年糖尿病患者中控制餐後高血糖可降低心血管風險。MeRIA-7薈萃分析結果顯示，與安慰劑相比，降低餐後血糖的藥物阿卡波糖可降低心血管事件風險（心肌梗死的風險降低64%、任何心血管事件的風險降低35%）。

3.降低餐後血糖改善心血管疾病風險因素

控制餐後血糖的治療常常改善多種心血管疾病風險因素，例如總膽固醇（totalcholesterol,TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降低，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）升高；血壓、高凝狀態及炎症因子均降低；頸動脈內中膜厚度（IMT）進展減慢，甚至部分逆轉。

三、餐後血糖的控制目標及監測人群

血糖乾預時機的早晚與「代謝記憶效應」的結果密切相關，「早期強化血糖控制可降低糖尿病微血管和大血管併發症的發生，即使後期患者血糖控制不佳，早期強化治療所帶來的益處在停止強化治療若乾年後仍有體現」，即所謂的良好的「代謝記憶效應」。UKPDS研究表明，新診斷患者強化血糖控制可降低T2DM患者的微血管和大血管事件風險，ACCORD/ADVANCE/VADT研究顯示：對年齡較大，病程較長患者進行強化治療，並不能帶來心血管獲益，近兩年公布的上述3項強化降糖研究的後續隨訪顯示：病程長者長期強化降糖心血管結局依然未能顯著改善。

1.餐後高血糖的控制目標

設定HbA1c目標值應該根據患者的年齡、病程、預期壽命、併發症的嚴重程度、低血糖發生風險等因素個體化確定，與此相對應的餐後血糖控制目標也應遵循個體化原則。見下圖。

2.檢測對象

對於以下臨床狀態的患者人群，餐後血糖的密切監測尤為重視：①任何HbA1c不達標的T2DM患者均應該檢測餐後血糖，尤其是空腹血糖達標，而HbA1c不達標的患者；②低血糖風險較高的患者，如使用促泌劑或胰島素治療、進餐不規律或餐後劇烈運動的患者；③使用降糖藥物尤其是降低餐後血糖藥物時，可通過監測餐後血糖評價療效和指導藥物劑量調整。

四、餐後高血糖的管理

高升糖指數（GlycemicIndex,GI）飲食可導致餐後血糖顯著升高，且增加血糖曲線下面積（areaundercurve,AUC）。分別攝入低GI的飲食與高GI飲食可使HbA1c相差0.5%～0.7%。

餐後運動可以降低T2DM患者餐後血糖，降低的幅度與運動的持續時間和頻率密切相關，但較少影響空腹血糖。

生活方式乾預有助於改善餐後血糖，但其療效有限且難以維持，患者依從性較差，故應採取聯合藥物乾預以控制餐後血糖。見下圖。

五、小結

基於我國糖尿病特點及國人循證的不斷豐富，《共識》應運而生，為我國糖尿病管理提供了新指導，並從以下4個方面解答了諸多疑問：①餐後血糖對HbA1c達標貢獻度大，餐後血糖及其引發的血糖波動還與糖尿病微血管及大血管併發症等密切相關。②優化餐後血糖控制有助於提高HbA1c達標率，還可改善多種心血管死亡風險因素。③餐後血糖的控制目標應遵循個體化原則，部分患者應需要密切監測，以便評價療效、低血糖風險和指導藥物劑量調整。④生活方式乾預有助於改善餐後血糖，但其療效有限且難以維持，生活方式乾預不佳時應選擇藥物治療方案。