北京大學研究發現風濕病重要遺傳特徵和免疫診治新方法

最近，北京大學人民醫院栗佔國團隊「類風濕關節炎的主要組織相容性複合體（MHC）區域深度測序研究」的結果在線刊發在風濕免疫領域頂級期刊《Ann Rheum Dis》（《風濕病學年鑒》，2019最新影響因子IF：14.299），該研究揭示了類風濕關節炎新的標誌性遺傳特徵。這項研究為類風濕關節炎的特異性診斷和治療提供了新的線索和乾預靶點，具有潛在的臨床價值。

類風濕關節炎病因研究新發現

類風濕關節炎（RA）是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的系統性疾病。其特徵是手、足小關節的多關節、對稱性、侵襲性關節炎症，經常伴有關節外器官受累及血清類風濕因子陽性，可以導致關節畸形及功能喪失。人類MHC被稱為人類白細胞抗原（HLA），與機體免疫應答和免疫穩態密切相關，在自身免疫及移植免疫中具有致病效應。HLA與類風濕關節炎發病有很強的相關性，其中HLA-DRB1基因是重要的發病原因之一，新的病因有待研究。然而，以往採用常規晶元技術，難以鑒別出新的獨立遺傳因素。

最近，栗佔國課題組與華大基因研究院合作，首次成功完成了類風濕關節炎患者MHC區域全覆蓋深度測序，發現一個新基因位點（HLA-DQα1:160D）是我國漢族類風濕關節炎的另一個強相關遺傳因素，其易感風險高於已知的HLA-DRB1。該研究還證明HLA-DRβ1:37N是類風濕關節炎的獨立保護因素。

↑研究證明HLA-DRβ1:37N是類風濕關節炎的獨立保護因素

為進一步理解這兩個基因位點的功能，課題組得到北京大學來魯華教授團隊的幫助，從結構生物學角度，成功解析了DQa1:160D和DRb1:37N的三維結構模型和功能預測，發現了這種結構特徵與RA的T細胞活化異常密切相關，從而發現了HLA-DQα1遺傳易感性在類風濕關節炎自身免疫反應及發病中的重要作用。

建立風濕病診治新方法

北京大學人民醫院臨床免疫中心、風濕免疫科為國家重點臨床專科實驗室和亞太風濕病中心，牽頭了多項國內外多中心研究類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡和乾燥綜合症等自身免疫病的發病機制及免疫治療，發現新的致病分子及機制，建立了新型診斷和免疫治療方法，並轉化應用於臨床。

栗佔國團隊針對風濕病治療長期依賴激素和免疫抑製劑的現狀，創新性地開展了多種治療方法，取得了重大突破。在國內率先開展小劑量IL-2治療系統性紅斑狼瘡的研究，證明小劑量IL-2安全、有效，研究成果發表在國際頂級期刊《自然·醫學》（Nature Medicine），目前已在臨床使用，為風濕病提供了新的治療手段。

該團隊利用小劑量環磷醯胺用於系統性紅斑狼瘡的治療，將T細胞疫苗用於紅斑狼瘡治療，針對難治性狼瘡研究制定的聯合治療方案（CIST方案）取得顯著療效。與此同時，首次研究了長療程強化（PRINT）方案治療類風濕關節炎，被國際指南引用，形成了具有特色的類風濕關節炎診治模式。這些方法已分別在國內外發表和在臨床上應用。

如何提高風濕病特別是疑難性或不典型風濕病的診斷率？栗佔國團隊研究並開展了多種診斷方法。一是建立了一系列新型免疫診斷方法，牽頭全國多中心研究並推出了早期類風濕關節炎分類標準，提高了早期類風濕關節炎的診斷率。二是在國內首先研究並命名了抗α-胞襯蛋白及多肽抗體在乾燥綜合征中的診斷價值，並成功轉化開發了檢測試劑盒，開展了抗M3受體和唾液腺超聲等多項新的特異性免疫診斷技術，大大減少了不典型乾燥綜合征的漏診率。三是率先研究和開展了抗膜DNA抗體（mDNA）、抗核小體抗體（AnuA）在系統性紅斑狼瘡中的檢測，為風濕病的早期診斷和早期治療奠定了基礎。