從“豆漿療效研究”看新冠肺炎臨床試驗開展亂象

本文作者：KellyWeaver

非常時期，各類手段被紛紛注冊為乾預性研究，探究對 COVID-19 的治療效果。很快，大量研究被發現存在乾預措施依據不足、研究樣本量過小等問題。其中有一個格外受人關注的「大豆水提取物對新型冠狀病毒肺炎的臨床療效研究」。

大豆水提取物對 COVID-19 臨床治療的研究

啥是大豆水提取物？從試驗的具體描述來看，就是「豆漿」。

目前，這個試驗此前的網傳版本在臨床試驗注冊中心的網站上已經檢索不到了。不過，有一個同部門、試驗設計非常相似的臨床試驗還能檢索得到。

這個研究到底靠不靠譜？就讓我們用開展臨床試驗的思路來分析一下。

豆漿是個好的乾預措施嗎？

首先，有科學證據表明住院營養支持可以改善患者預後，這也是為什麽圍繞這一話題誕生了「臨床營養學」這門學科。所以研究讓病人保證營養、補好身體能不能讓他好得更快，並不是不可以。

人體大量組織結構需要由蛋白質參與建設。在人體感染新冠病毒的疾病狀態下，病毒會在肺部燒殺搶掠，破壞蛋白質參與搭建的細胞組織，此時，機體需要使用比平時更多的各類氨基酸、脂質等營養素合成新的組織結構，修複疾病造成的損傷。

人民衛生出版社《醫療膳食學》中關於肺炎的治療膳食的章節就提到：「肺炎……其病理改變和臨床特徵均提示機體能量和蛋白質消耗增加」。

所以，為患者保證結構合理、種類多樣的均衡膳食，或使用特殊醫學用途配方食品，或對消化功能無法支撐合理腸內營養的病人使用靜脈輸注腸外營養液都是有助於臨床治療的。

但是，合理營養能改善預後，並不意味著我們可以隨便挑選一種食物作為乾預措施，開展臨床試驗。乾預措施的設計，應該符合目前的科學進展。

豆漿確實富含大豆蛋白，但豆漿所含的大豆蛋白是半完全蛋白質，需要和能夠補上其氨基酸短板的谷類食物混合食用，才能最大化利用其蛋白質營養價值，為病人的康復提供良好的蛋白質供給。

如果沒有這些輔助的食物幫忙堵上氨基酸短板，那麽豆漿的補充蛋白質的作用就會有限，很多氨基酸會被脫掉氨基當柴燒，活活浪費。

換句話說，從營養學的角度來看，這裡的豆漿乾預效果依賴於其他變量，而這個其他變量在小樣本、不對受試者設盲、無飲食管理的組內很可能分布不均，造成混雜偏倚。

事實上，如果醫院有營養科且患者消化功能正常，乾預措施可以是直接讓營養科的臨床營養師根據病人病情設計搭配好的便當；如果醫院沒有營養科，或者患者消化能力不足，也可以用特殊醫學用途配方食品甚至腸外營養液。

無論選擇哪一種，都比用豆漿這種營養素組成有短板的單一食物乾預要好得多。

不過，疫情之下，也有可能存在醫院營養科沒有開工條件、醫院食堂暫未復工的情況；或者也可能存在醫院物資經費不足、武漢封城、快遞停工等原因，導致無法購買特醫食品和腸外營養液的情況。

在這種情況下，如果試驗設計選擇如最初網絡流傳版本那樣，用高濃度豆漿代替以上措施來給病人補充營養，假設每個病人都還在堅持每天吃足量米面，那麽豆漿乾預也許還可以勉強看作一種困難條件下的務實做法。

但事情並沒有這麽簡單。在這個試驗研究目的中，非但一個字也沒有提營養相關的內容，反而還出現了一個詞「煙草胺」。

豆漿「煙草胺」的立論靠譜嗎？

豆漿試驗的「研究目的」一欄是這樣寫的：「大豆水提取物含有的天然產物煙草胺，已被證明能夠抑製血管緊張素轉換酶 2 (ACE2)，IC50 為 76nM。ACE2 是非典型肺炎 SARS 和 COVID-19 與宿主細胞融合的關鍵因素。我們假設大豆水提取物可能為抗 COVID-19 感染的主要療法，因此我們提出大豆水提取物用作抗病毒療法，並將其用於臨床試驗。」

讓我們來複習一下循證醫學證據等級分級。

牛津醫學證據分級一共 5 級，證據效力最高的是 1a 級，最低的是5級。高質量 RCT大約能有 1b 級效力，低質量 RCT 最低也能有 2b 級；體外試驗則是墊底的 5 級。

在這個研究的立論中，「ACE2 活性抑製」現有證據仍處於體外試驗階段，證據等級極低，處於第 5 級。

牛津醫學證據分級

也許是試驗設計者希望觀察豆漿是否能幫助患者痊愈，但又擔心在他人眼裡豆漿看起來太普通，所以選了 ACE2 作為支持。

但事實上，在 PubMed 上用 pneumo年 protein intake 一搜就能搜到一大把 RCT 證據，如果我們通過蛋白質營養這條理由建立研究假設，這個試驗的現有依據至少能排進循證金字塔 2a～2b 級，比這個臨時拉出來背書的第5級的 ACE2 要靠譜得多。

pubmed 搜索結果

除了立論依據非常不靠譜之外，這個試驗的盲法也讓人迷惑。

在第一次提交版本中，試驗設計者在隨機方法中表示豆漿乾預「對受試者、醫療人員、研究工作人員均設盲」——這是當大家都沒喝過豆漿，不知道豆漿的滋味是什麽嗎？

不過，試驗最新版本已經對這段進行更正，去掉了這個完全不可能的盲法敘述。也許在初版的描述中，是試驗設計者一時疏忽誤寫了吧。

情況緊急，不能成為踐踏循證的理由

為什麽我們要在這裡談論豆漿療效研究的科學依據？

當我們看到一哄而上開展的兩百多種臨床試驗時，我們需要明確一件事：臨床試驗通常是排他的。

也就是說，如果一個新冠肺炎患者參加了一項乾預試驗，那麽，TA 就不能再參加其他的乾預新冠肺炎的試驗。

而臨床試驗往往都需要足夠的樣本量才能得到結論，因此，如果研究者無法招募足夠的患者參與試驗，就會遲遲無法得到結論。

目前，新冠肺炎患者資源極其寶貴，如果這些患者都被支持證據很少、成功可能性非常低的試驗搶走了，那麽就會耽擱真正有科學意義的試驗招募病人的進度，這些試驗得到結論的時間就會被延後。

這樣一來，「真正可能救命的藥物」能拿到「確實能救命」的試驗結果證明療效的時間就會被拖延，這就有可能耽擱全球患者的治療。

2 月 24 日晚，在世界衛組織北京新聞發布會上，Bruce Aylward 博士就談到：「我們向全球提出的最後一點建議是……研究項目應該有優先次重，以便快速地掌握知識以進一步阻斷病毒傳播，進一步降低重症率及病死率。目前只有一種藥可能有效，就是瑞德西韋。比如我見到研究人員曹彬說現在招募病人變難了，不僅是因為病例減少，而是同時還在開展其他實驗研究，而這些並未見得有多麽大的希望。所以我們需要開始優先那些可能幫助我們更快挽救生命的研究項目。這不是中國獨有的問題，也是全球的問題。」

中國科技部社會發展科技司司長吳遠彬於 2 月 28 日表示，太多的藥物試驗可能浪費資源，甚至影響患者治療。

此外，「豆漿」作為一種食物，好歹還算無毒無害，但對於那些本就可能有副作用的處方藥物，如果在缺乏足夠嚴謹假設前就貿然投入臨床試驗，還可能導致入組的病患不僅得不到有效治療，還可能受到傷害。

所以，強調基於循證思想盡可能提出靠譜的研究假設，嚴謹科學地設計臨床試驗，絕不是自縛手腳，而是對全國乃至全球病人的健康負責任。

此前，一批衛生統計學與流行病學專家曾共同發布《關於科學、規範、有序地開展新型冠狀病毒肺炎相關臨床試驗的建議》，呼籲「研究者需要自律，嚴謹科學地設計臨床試驗，避免利益衝突。越是在困難的時候越是要堅守循證醫學的底線，一切為患者康復著想，一切為了讓疫情得到有效的防控出發。」