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我是中國第一例確診球孢子菌肺炎的患者

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「患者診斷明確球孢子菌肺炎,氟康800毫克/天有效,目前接近痊癒,謝謝!」

我是一個感染科醫生。

上午門診看了半天的發熱待查,下午趕到另外一個城市的學術會議上又上了一堂「發熱待查」的課,真是累得我口乾舌燥。

發熱待查是內科最疑難的情況,常常風濕、腫瘤、感染的各種檢查做了個遍,也沒有結果,每個病例都很有嚼頭。快結束的時候當地醫院的葉醫生堅決地、毫無轉圜餘地地拖住我說:「那個患者在我手裡搞了一個星期,這之前已經發熱一個星期了。氣管鏡、穿刺、培養都做了,搞不定啊!胡老師你來都來了,無論如何要幫我看看。」葉醫生是當地大學附屬醫院的感染科教授。

我看看葉醫生手機裡的CT照片,明明就是一個常見的社區獲得性肺炎,兩個星期之中,看了兩家三甲醫院,異帕米星、左氧氟沙星、利巴韋林、美羅培南、莫西沙星、頭孢曲松、亞胺培南、阿奇黴素、利奈唑胺用了個遍。病情還在進展。我點點頭,心想:那就值得連夜趕去好好看看了。

於是我便去了葉醫生所在的那家大學附屬醫院。

見到老肖的時候,他正在咳嗽,皺著眉頭重重地咳出一口痰,重又把冷毛巾敷在額頭上。連續2個星期的發熱,讓他顯得很焦慮,臉上的皺紋更顯得乾枯。但即使是病著,他仍然起身坐好了,回答我的問診,一派知識分子的自尊和彬彬有禮。

「教授,我一向身體很好,上個月在美國黃石國家公園的時候,徒步走10公里一點問題都沒有……,痰不多,咳嗽的時候會胸痛……」老肖表述自己的癥狀,有條有理,邏輯清晰,果然是高級工程師的「腦迴路」。

他拉起褲腿給我看腿上的皮疹,那是一些環形的紅疹,「這些疹子,也不知道是用了葯之後過敏,還是徒步的時候給什麼叮咬的,最近半個月,一直沒有斷過……」

問診和體檢花了半個多小時,我把家裡養寵物、喂鴿子、吃生魚片、三十年前可能的結核病史、這些犄角旮旯裡的線索統統再整理一遍排除一遍。發熱待查的會診,最是耗時耗力。

值班醫生小何和葉醫生兩個人一直站在一邊聽我事無巨細地問,小何忽然插了一句話:「胡老師,氣管鏡是昨天做的,今天下午細菌室的電話,說是活檢的組織裡有可疑的少量菌絲,不知道有沒有臨床意義。」

「快,帶我去實驗室看一下。」我立刻說。——這是一個重要線索,而且,發熱+肺炎+紅疹+去過美國+真菌可疑,這個線索在我心中的意義已經漸漸清晰了起來。我對老肖說:「嗯!我需要到化驗室去,再確認一下。」

小何做了一個非常驚訝的表情,窗外的天已經烏漆墨黑,接近十點,細菌實驗室的工作人員早就下班了。「現在嗎?」化驗室的工作雖然繁重、繁瑣,但極少需要急急跑來馬上確定檢驗結果的。尤其是,老肖的病情不算緊急危重到隨時會出狀況的地步。

葉醫生出於禮貌,立刻開始打化驗室工作人員的電話。「OK,他馬上過來。」片刻間就有了回復「這個姑娘是個博士,很執著,很靠譜。」葉醫生誇了一句。化驗室的工作人員,是醫院裡的幕後工作者,很多人有著非常嚴謹的性格,但是大多數和臨床醫生並不熟悉。常常被人感覺是實驗室裡面目模糊的一群白衣人。

鄭博士片刻就趕到了,拿過血平板培養來給我看,又熟練地塗了玻片,在顯微鏡下調整了焦距,讓我看:「胡教授,白天我就覺得這個塗片很有意思,應該是絲狀真菌,您看一下。」她順手推了推眼鏡,很少有人理解實驗室工作人員的不易,長時間看顯微鏡,閉上眼,眼前就會有兩個晃眼的亮點。

我看了一下血平板培養的菌落形態,又看了塗片。暗贊一聲:性格非常嚴謹務實的醫生,才能發現其中不同尋常的意義。

「我們這裡可以做基質輔助雷射解吸電離飛行時間質譜(MALDI-TOF),白天我和病房醫生聯繫的時候,就是希望做一下,需要和臨床醫生確認。」鄭博士抬頭看看我,又看看葉醫生。在實驗室內,醫生不和患者產生直接的聯繫,需要有極其能探究的態度,才能嚴謹對待每一個外表幾乎一模一樣的標本。它是剛才拿出來的一整筐血平板中的一個。

MALDI-TOF可以在一個小時內鑒定菌種。二代測序信息更加準確,但是需要2天時間。我哈哈一笑說:「球孢子菌,我可以做個預測。馬上做,做了電話告訴我。」鄭博士聽了我的話,有點激動地大力點頭。

葉醫生奇怪地看看我:「胡老師,你說病原體是球孢子菌,真的嗎?這麼邪門?我20年來可從來沒有見過一例。」這的確是非常罕見的病原體。

「OK,我馬上做MALDI-TOF,有結果了立刻通知兩位。」鄭博士象《拯救大兵瑞恩》裡的那個狙擊手,準確、冷靜、靠譜、穩定……

「粗/波薩達斯球孢子菌」半夜裡,葉醫生的聲音在電話也聽得出那種忍不住的驚訝和激動,也不管有沒有失禮了,在凌晨時分,止不住地激動,把我叫醒。還補了一句:「你到底是怎麼想出來的?」

「呵呵,我對了吧,美國西部的峽谷熱,這是當地帶回來的病哦!」診斷正確,即使從睡夢裡醒來也是高興的,我有點得意地說:「明天就把氟康唑用上去吧,其他可以全停了。」

第二天一早,我就回上海去了。

連續幾天,葉醫生的微信都告訴我,患者體溫已退,腿上的紅疹變淡,咳嗽好轉。加上,我每天被包圍在一大堆疑難的「發熱待查」中。過不了幾天,這事情也就在我的記憶中淡去了。

半個月之後,又接到葉醫生的電話:「胡老師,搞不定唉!複查CT沒有見好,體溫也還有,這個球孢子菌病我從來沒有見過,也沒經驗,要不,患者轉到你們那裡來吧?我也不知道療程要多久才行!」

然後老肖的聲音從電話裡傳來:「胡醫生,我要到你這裡來住院,你能看出來這個奇怪的毛病,就一定能看好……」

身為感染科醫生,我完全能理解,體溫長時間持續不退,用了葯繼續僵持的病情,對患者和醫生的心理,同時是一個考驗,向我求助,說明大家有點堅持不住了。

「好吧!」我在電話裡答應下來,就立刻開始翻閱英文文獻。MALDI-TOF的病原學診斷十分精準,用了有效的藥物,病情還是沒有良好控制,一定有其他的問題沒有解決。

這個少見的疾病,或者說中國罕見的疾病,我也沒有治療經驗,但是美國西部的社區獲得性肺炎有20%是這個球孢子菌感染,不翻閱文獻,難道讓患者到美國去看不成?!

等到老肖一路輾轉住進我們病區的時候,下一步的方案已經準備好了——氟康唑加到600毫克/天,再持續加到800毫克/天!

經過我們和臨床藥師小林的慎重討論,定下的方案——必須是這樣,文獻提供的參數是400以下無效!「胡老師,800毫克氟康唑用三個月,我是肯定不敢用的。」葉醫生在電話裡感慨了一句,接著說:「患者怎麼樣了,您一定記得告訴我,我們化驗室的鄭博士也一直在問我患者的預後。」

「老肖,這個藥物需要用三個月以上。明白嗎?中間肝功能可能會有影響,因為這個劑量實在是不小!比正常人多一倍」我很鄭重地告訴老肖。

其實費用也不低,費用、副作用、預期一定要說在前面,這是我的經驗,不然,漫長的治療象一場持久戰,漫長的波折,容易拖垮醫患之間的信任。

「我也會查英文文獻的嘛!」老肖點點頭。狡狤地露出一副掌握工程方法論,擅用各種資料庫的高級工程師派頭。

「反正我就在這裡看了,難不成還到美國去住院?中國如果可以看得好,肯定就是在這裡了。」老肖發誓要成為我的「鐵粉」的樣子。其實還狠狠地將了我一軍。

每項化驗指標的曲線都曲曲折折,瞄記著病情的變化,也描記著心情的起落。

翻倍計量的藥物反應下,藥物性肝損果然來了,肝功能指標很差的那幾天,老肖在病床上氣呼呼地發脾氣:「去美國乾啥呀?看個噴泉、峽谷,差點沒病死!早知道去衣索比亞了!大不了得個埃博拉回來!」

「埃博拉在剛果……」我故意懟他一下,轉移他的注意力。

「球孢子菌屬雙相型真菌,在37℃組織內為酵母型,28℃培養基上則為菌絲型,可斷裂產生關節孢子。多數自呼吸道傳入,但少數也可從皮膚感染開始,黏膜及全身各臟器均可受累……」老肖氣呼呼,又很拽地來一段帶著寧波腔的英文,說的一幫來查房的醫生都樂了……

我們的臨床藥師小林,格外關切地每天緊緊盯著老肖的肝功能報告。

半個月後,老肖終於出院了,繼續每天口服800毫克氟康唑,繼續每個月來我的門診複查。CT的表現,一次又一次地好轉,好轉最明顯的是患者本人。

「多謝,多謝,我查過了,我是中國第一例確診的球孢子菌患者。」老肖有點得瑟地說,複診完畢,一路感謝「要不是你們,我就恐怕要去梅奧才能看的好!」老肖把一封很長很長的感謝信送到院長辦公室。

「這麼長!」我有點不好意思地說。

「再長也比我去美國的路要短。」老肖朝我笑笑,最近他可以恢復工作了,一身輕鬆的表情,彷彿卸下了重擔一般。

是,老肖的確是國內第一例明確診斷的球孢子菌肺炎患者,欣喜之餘我忽然想起了點什麼,「患者診斷明確球孢子菌肺炎,氟康800毫克/天有效,目前接近痊癒,謝謝!」我幾乎能感覺得到,對方收到微信時,和我一樣自豪而欣喜的微笑。

那位檢驗科的鄭博士,他的面孔在我記憶中,漸漸模糊,但是那雙顯微鏡旁清澈的眼睛在告訴我,感染科的未來,會向著更精準方向邁進。

還有每天都默默跟著查房的臨床藥師小林……

專門挑戰疑難疾病的臨床醫生、嚴謹敏銳的實驗室工作人員、走出藥房全面參與臨床決策的藥師,我們像一個戰隊,用一樣的初心,朝著同一個願景前進。

(本案例來自上海中山醫院感染科胡必傑教授團隊,案例的鏈接:https://mp.weixin.qq.com/s/ZvFcqYJ83e2ZchzyYJuyIQ)

以下內容需要科普一下:

1、球孢子菌病是指由粗球孢子菌或波薩達斯孢子菌引起的一類疾病,又稱為山谷熱、加利福尼亞熱、沙漠風濕病或聖華金河谷熱,主要分布在美國部分地區,如亞利桑那州、加利福尼亞州、內華達州、新墨西哥州、得克薩斯州、猶他州,以及墨西哥北部的部分地區的土壤中,是上述地區社區獲得性肺炎的常見病因。本例患者發病前曾至包括洛杉磯、羚羊谷、科羅拉多大峽谷在內的區域旅遊,期間可能吸入了球孢子菌的孢子,故而發病。

2、球孢子菌屬雙相型真菌,在37℃組織內為酵母型,28℃培養基上則為菌絲型,可斷裂產生關節孢子。多數自呼吸道傳入,但少數也可從皮膚感染開始,黏膜及全身各臟器均可受累,重症球孢子菌病患者多具有免疫抑製基礎。呼吸道癥狀多無典型性,部分患者可能出現較為明顯的喘息表現;原發性皮膚球孢子菌感染多出現於暴露後1-3周,產生疳樣結節,沿淋巴管分布;繼發性皮膚感染為多發性無痛結節。患者下呼吸道標本或皮損處實驗室直接鏡檢可見內有孢子的孢子囊,室溫下真菌培養可見菌絲關節孢子,多數患者均有明顯升高的外周血嗜酸性粒細胞以及免疫球蛋白E水準,本例情況與此相符,在我院加大氟康唑治療2周後,胸部病灶明顯吸收的同時,外周血嗜酸性粒細胞以及免疫球蛋白E,也隨之明顯下降。

3、2016年IDSA發布的球孢子菌管理指南中提到,對於無癥狀性球孢子菌感染並且無免疫抑製狀態存在的肺結節或肺空洞患者,可以不進行抗真菌治療;對於有癥狀的球孢子菌肺炎患者,推薦口服氟康唑或伊曲康唑,每日劑量不少於400mg;標準抗球孢子菌治療後仍有明顯咯血等癥狀的患者,或停用抗球孢子菌治療後癥狀複發,且肺部病灶持續超過2年的患者,可考慮行外科手術治療。有肺外皮膚軟組織累及的患者,依然推薦初始氟康唑或伊曲康唑治療,對於唑類藥物治療失敗或不能耐受的患者,可採用靜脈兩性黴素B治療。所有初診初治患者,均推薦進行腰椎穿刺腦脊液檢查,以明確有無中樞神經系統感染,尤其是具有免疫抑製基礎的患者。確診球孢子菌感染腦膜炎患者,推薦使用氟康唑每日400mg-1200mg或伊曲康唑每日400-800mg,終生治療,如不能耐受氟康唑或唑類治療失敗,可考慮選用靜脈及鞘注兩性黴素B。本例患者初期治療時氟康唑劑量400mg qd治療效果不滿意,仍有新發病灶,因入院時輕度肝損,在密切檢測肝功能的基礎上,增加劑量至800mg,並取得滿意療效。

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