乙型肝炎病毒的血清學檢測是臨床實驗室的常規檢測項目，應用最廣泛的就是我們俗稱的「兩對半」。人體感染病毒後，血清中抗原、抗體的變化有一定的規律性，有一些模式是我們經常遇到的，例如我們通常所稱的「大三陽」、「小三陽」等，而所謂的不常見模式是相對於常見模式而言，這些模式難以用乙型肝炎病毒感染後血清學指標規律性的改變來解釋。
不常見模式的出現是多種因素造成的。如果排除了試劑、操作及其他干擾因素，根本原因是病毒變異或人體免疫狀態改變所引起。乙型肝炎病毒的變異是在慢性感染過程中為適應生存環境而自然發生的，特別是近幾年抗B肝藥物以及疫苗的廣泛應用，使B肝病毒的突變發生率明顯增加。突變可發生在基因組各個區域：前S/S區、前C/C區、P區以及X區，由於基因的變異造成其合成的蛋白構象發生改變，使臨床檢測血清學指標的模式有所改變。而人體免疫狀態的改變，無論是由於遺傳性的還是繼發性的原因，都可能在感染B肝病毒時發生無免疫應答或應答低下，使臨床實驗室無法檢測到某種抗原或抗體，繼而使血清學指標的模式發生改變。
主要有以下5種不常見模式：HBeAg與HBeAb同時陽性、HBsAg與HBsAb同時陽性、HBsAg單獨陽性、HBsAg陰性而HBcAb-IgM陽性、HBeAg單獨陽性。我們將這些模式可能出現的原因進行分析討論，有以下幾種情況。
一
HBeAg與HBeAb同時陽性
HBeAg陽性一般反映HBV複製活躍，傳染性較強，抗HBe一般在HBeAg由陽性轉為陰性後產生，表明部分病毒被清除，B肝有所緩解，傳染性降低。而我們統計的HBeAg和HBeAb同時陽性佔總的不常見模式的百分比高達44%，並且結合肝功能指標發現，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、γ-谷氨醯轉移酶（γ-GT）升高的百分比較高，提示急性HBV感染趨向恢復（感染中期），處於血清轉換期，但肝細胞仍有炎症損傷。
但值得注意的是，並非所有HBeAg陽性轉為陰性都提示病情有好轉的趨勢，一些B肝患者和健康攜帶者出現HBeAb的同時可檢測到持續高滴度的與前C區/C區突變相關的HBV複製。此時應檢測HBV-DNA，以觀察患者體內HBV是否有複製。如HBeAg已轉陰，而HBV-DNA仍有複製，高度提示HBV已發生變異。前C區1896位（A83）的變異是HBV中最常見，也是目前研究最多的變異之一，是B肝病毒為適應生存環境，使前基因組RNA結構更具穩定性，有利於病毒複製而引起的突變（與基因型有關），臨床上表現為HBeAg陰性而HBV-DNA陽性，患者處於活動狀態的慢性乙型肝炎。
隨著核苷（酸）類藥物的應用，推動了慢性乙型肝炎治療的進程，治療過程中會發生HBeAg向HBeAb的血清轉化，出現HBeAg和HBeAb同時陽性。但首個核苷類藥物拉米夫定的臨床廣泛應用也遇到了與以往治療類似的問題，如持續應答率不滿意、部分患者停葯後複發、需長期用藥和耐葯突變等。其中耐葯突變研究最多是YMDD變異，已有研究證實，YMDD變異株複製活力較野生株低，停用拉米夫定後野生株很快恢復為優勢株，因此變異出現並不是停止治療的指標，發生變異不一定耐葯，只有當變異株成為優勢株時才發生耐葯。臨床應根據患者不同的臨床表現，密切觀察用藥後HBeAg的血清轉換率、治療前後谷丙轉氨酶（ALT）的升降、HBV-DNA的水準高低以及加強對耐葯突變的檢測，綜合評價療效，制定下一步的治療方案，並加強隨訪。
二
HBsAg與HBsAb同時陽性
HBsAg是HBV感染的特異性指標，HBsAb一般於HBsAg消失數周後（也就是急性感染約5個月後）開始在血液中出現，是HBsAg刺激機體產生的特異性保護抗體，是HBV感染終止及有免疫力的標誌。一般情況下，血清中HBsAg和HBsAb不可能同時存在。本實驗室統計發現HBsAg與HBsAb同時陽性佔總的不常見模式百分比為35.26%，居不常見模式的第2位。隨著大量B肝治療藥物的臨床應用以及B肝疫苗的推廣使用，此種模式的患者數量還會明顯增加。
分析原因可能有以下幾種：
接種乙型肝炎疫苗後，雖有正常的HBsAb應答，但仍能感染α決定簇變異的免疫逃逸病毒株，從而與HBsAb並存。
前後有不同亞型的HBV感染。
B肝病毒攜帶者接種疫苗後產生HBsAb，由於S基因的變異，其編碼的HBsAg抗原性改變，原型HBsAb不能將HBsAg清除。
有研究者統計，隨訪台灣地區10年來B肝HBV-DNA陽性兒童由於接種疫苗後發生S基因變異，由1984年（接種前）的6.1%（8/132）上升到了1989年（5年後）的19.6%（10/51）和1994年（10年後）的28.1%（9/32）。而且HBV-DNA陽性兒童接種疫苗後S基因變異率明顯高於未接種疫苗者（12/33對15/153）。由此可見HBV基因變異株有可能在免疫後人群中流行而成為新的公共衛生問題。
HBsAb能與HBsAg構成免疫複合物，所以少數慢性B肝患者可出現HBsAb和HBsAg同時陽性。另外，由於干擾素既能抑製病毒複製，又能調節宿主免疫，因此對於干擾素治療的慢性B肝患者，在治療中雖出現HBsAb，但由於S基因的變異，而不能將HBsAg清除。
該模式儘管HBsAb陽性，但由於有免疫逃逸病毒株的存在，因此肝功能的急慢性指標均有不同程度的升高，說明B肝並未進入恢復期，對於該模式的患者應結合HBV-DNA和前S蛋白等檢測，以了解病毒複製情況，進行正確的治療。
三
HBsAg單獨陽性
不常見模式中還有HBsAg單獨陽性，無抗體出現的模式，主要見於：
急性HBV感染的最早期，一般隨之出現HBeAg和HBcAb-IgM，若以後仍為持續性單一的HBsAg陽性，需用HBsAg確認實驗以避免假陽性結果。
HBsAg攜帶者母親所生的嬰兒。結合臨床診斷分析，此種模式主要為慢性B肝，且肝功能指標僅AST升高，提示可能處於B肝感染的早期或低水準感染。
四
HBsAg陰性而HBcAb-IgM陽性
HBcAb-IgM是HBV感染後較早出現的抗體，高滴度的HBcAb-IgM被認為是診斷急性乙型肝炎的「金標準」，即使HBsAg（-），也可診斷急性乙型肝炎，高滴度的HBcAb-IgM常表示肝臟損害，有肝功能的異常。HBsAg陰性而HBcAb-IgM陽性的模式，其肝功能急性指標升高的患者較少，而慢性指標升高的患者較多，有報導認為此種模式可能是急性B肝處於恢復的窗口期。
五
HBeAg單獨陽性
HBsAg陰性而HBeAg陽性。有文獻報導，HBV-S基因區突變可使患者感染HBV後，產生HBsAg陰性結果，若運用PCR技術在血清或肝組織中能檢測出HBV-DNA，此可視為HBsAg陰性的HBV感染，但較為少見。另有報導：HBsAb與HBsAg可形成免疫複合物，當抗體的數量恰好將抗原決定簇位點全部覆蓋時，便造成了血清中既不能檢測到HBsAg又不能檢測到HBsAb的現象；類風濕因子與HBeAg有交叉抗原存在，當類風濕因子陽性時，可能造成HBeAg假陽性，此時如遇到HBeAg單獨陽性時應做類風濕因子檢測，以排除假陽性的可能。少數病例可能與干擾素治療中C基因區的短暫整合或S基因序列中決定簇前有插入變異有關。
特別需要注意的是有些不常見模式是由於一些外在的因素造成的，如試劑質量、方法學差異、操作誤差及樣本干擾等，例如HBsAg濃度過高，有些採用「一步法」檢測的試劑盒會產生「鉤狀效應」，出現假陰性的結果，以上提到的不常見模式中4、5兩種模式就有可能為「鉤狀效應」造成。因此，對臨床實驗室檢測到的B肝不常見模式首先要進行複查，排除試劑及操作過程造成的誤差，並且最好採用不同的試劑及方法加以驗證；其次應結合HBV-DNA、肝功能等檢查以及臨床癥狀進行綜合分析；此外，有條件的還可以對這些標本進行基因突變的檢測，這樣有利於分析這些模式產生的真正原因，也為臨床的診斷和治療提供可靠依據。
作者：王蕾等 來源：檢驗醫學網
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