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血脂探秘丨第八集:「傷肝又傷腎」?這「鍋」它不背!

他汀是一個革命性的藥物,在某種程度上改變了心血管疾病的治療,然而其長期治療的安全性是醫生和患者共同關注的一個重要的問題。今天就讓我們替他汀甩掉「傷肝傷腎」的「鍋」!

卷首語

動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)是我國居民致死致殘的主要原因,公認的膽固醇理論表明血脂異常是ASCVD的罪魁禍首,也開啟了人類與膽固醇的百年戰爭。

在這波瀾壯闊的抗爭歷史中,他汀是人類掌握的降膽固醇最有利的武器,它的問世在ASCVD防治中具有里程碑式的意義。本專欄旨在聚焦他汀,全面解析他汀,帶大家系統、深入了解他汀的點點滴滴。

往期回顧:

大量研究表明他汀在ASCVD的一級和二級預防中可帶來實質性的獲益,是ASCVD防治的基石。

但在臨床應用中發現,許多需要應用他汀的患者,對他汀有著很深的誤解,不敢應用,甚至拒絕醫生的醫囑,道出的理由是:他汀副作用太大,傷肝傷腎,容易得糖尿病……

事實真的是這樣嗎?今天我們就跟大家探討一下他汀的肝腎安全性。

他汀的肝臟安全性

絕大多數人對他汀的耐受性良好,但不得不承認有小部分人在應用他汀後出現肝功能損害,但是這是一個小概率事件。

  • 在一項包含9360例藥物警戒數據[1]中,他汀所致肝臟不良反應發生風險與未服用他汀者比較增加3倍,其中以肝酶升高為常見,與他汀可能相關的肝損害發生率為1.2/10萬,急性肝功能衰竭發生率約為 0.2/100萬,這都說明他汀的特異性肝損害堪稱極為罕見。

其次,他汀致肝酶升高機制仍不清楚,可能是因這類藥物引起肝細胞膜結構改變而導致肝酶的滲漏,也可能與以下一些機制有關:

  • 肝細胞內膽固醇水準下降繼發性藥物效應;

  • 合併脂肪肝;

  • 同時使用可能導致肝酶升高藥物;

  • 大量飲酒等。

因此,應用他汀過程中出現肝酶升高不一定都是他汀的「鍋」,也需要尋找有無其他繼發性因素。

需要注意的是,肝轉氨酶的升高僅代表肝細胞內酶的釋放,並不是評價肝功能的明確指標,而單一的谷丙轉氨酶(ALT) 和(或)穀草轉氨酶(AST)升高並不具有臨床意義,所以應用他汀過程中出現肝酶升高時需根據Child-Pugh分級進一步評估肝功能。此外,他汀應用中即使出現肝酶升高,70%患者在不調整他汀劑量的情況下肝酶也可自行下降。鑒於此,早在2012年美國食品藥品管理局(FDA)就刪除了對服用他汀的患者常規定期檢測肝酶的必要性,改為推薦應在開始他汀治療前進行肝酶檢查,此後有臨床指征再進行監測。

另外,目前認為所有他汀都可能引發肝酶增高,即肝酶升高是他汀的類效應,但是不同的他汀引起肝酶升高的風險還是有點細微的區別。

一項臨床研究[2]以2013年我國城鎮職工和居民基本醫療保險資料庫中使用他汀且同時使用保肝類藥物的人群為研究對象,使用處方序列對稱分析(PSSA)分析他汀的肝臟安全性,確定洗脫期等研究參數,計算各他汀的調整序列比(ASR)。在符合納入標準的5,649人中,洗脫期設定為1個月,間隔期設定為60d。他汀總體的ASR為1.471(96% CI:1.395-1.550)。以單個類別他汀為研究對象,阿托伐他汀和辛伐他汀存在陽性信號,ASR分別為1.419(95%CI:1.335-1.508)和1.307(95%CI:1.164-1.467),其他3種他汀未出現陽性信號。其中,瑞舒伐他汀的ASR為0.901(0.803-1.007)。經過PSSA,他汀和肝臟損害可能存在潛在關聯,尤其是阿托伐他汀和辛伐他汀,而瑞舒伐他汀的肝臟安全性較好(圖1)。

圖1:他汀的肝臟安全性研究

最後,再跟大家明確一下他汀肝臟相關的禁忌症。他汀禁用於活動性肝病、不明原因轉氨酶持續升高、任何原因血清轉氨酶升高超過3倍正常上限、失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭患者,而慢性肝臟疾病或代償硬化不屬於此範疇。

他汀的腎臟安全性

他汀對腎臟的損傷作用多見於個案報導,但是在大規模臨床研究中,很少觀察到他汀相關腎臟損害。一般以腎功能和蛋白尿作為他汀的腎臟安全性評價指標。

首先,我們看一下他汀對腎功能的影響。

  • 一項以39704例受試者為研究對象的薈萃分析[3]顯示,他汀治療組腎小球濾過率的下降值比對照組少 1. 22 ml·min-1·年-1;對於心血管疾病患者來說,他汀對腎功能的這種保護作用更為明顯,見圖2。

圖2:他汀對腎功能的影響

  • 同樣的,Jupiter研究[4]關於中度慢性腎病受試者的亞組分析[5]顯示,不良事件的發生率在患有慢性腎病的患者和未患有慢性腎病的患者中相似,瑞舒伐他汀對中度慢性腎病患者的腎功能無不良影響,證實了瑞舒伐他汀在中度慢性腎臟病中的腎臟安全性。

因此,現有資料表明,他汀不會導致慢性腎臟疾病,相反他汀甚或可能延緩腎功能的減退。

接著看一下他汀對蛋白尿的影響。有報導提及他汀應用伴隨蛋白尿增加,但經多項研究反覆證實,此種蛋白尿為一過性,延長服用者蛋白尿可消失。同時有研究顯示他汀蛋白尿發生率其實與安慰劑相當。而PLANETI研究[6],這一多中心、隨機、雙盲、平行組試驗,以糖尿病合併蛋白尿患者為受試對象,隨訪52周,結果顯示與基線相比他汀並不增加尿蛋白,甚或可減少尿蛋白。最後,我們來看一下美國脂質協會[7]對他汀腎臟安全性方面的建議:
  • 啟動他汀治療前評價腎功能,但在治療期間,不必因觀察不良反應而常規進行血清肌酐和蛋白尿的測定。


  • 他汀治療時,如果血清肌酐升高,而無橫紋肌溶解徵象,一般不需中斷他汀治療。但在某些病例,需要按照處方信息調整他汀劑量。


  • 他汀治療時意外出現蛋白尿,不需中斷他汀治療,也不必調整他汀劑量。應努力尋找原因,視情況依據具體他汀處方信息調整他汀劑量。


  • 慢性腎臟疾病不是使用他汀的禁忌證。然而,應根據腎功能不全的嚴重程度調整某些他汀劑量。另外,薈萃分析顯示,腎移植和透析患者使用他汀治療是安全的。

總 結

總而言之,他汀在肝臟和腎臟兩方面的安全性還是很有保障的,希望大家不要輕信謠言、以訛傳訛,更不要因噎廢食,能夠遵循醫囑使用他汀,使用過程定期隨診。

下期預告:

他汀的神經系統安全性和新發糖尿病

參考文獻:

[1]Kwon H, Lee SH, Kim SE, et al. Spontaneously reported hepatic adverse drug events in Korea:multicenter study[J]. J Korean Med Sci. 2012, 27:268-273.

[2] 方任飛,李靜湖,張傑,高雙慶,潘昱廷,詹思延.基於處方序列對稱分析的他汀類藥物肝臟安全性研究[J].中華流行病學雜誌,2016,37(7):935-939.

[3] Sandhu S, Wiebe N, Fried LF, et al. Statins for improving renal outcomes: a meta-analysis[J]. J Am Soc Nephrol, 2006, 17: 2006-2016.

[4]Ridker PM, MacFadyen J, Cressman M, et al. Efficacy of rosuvastatin among men and women with moderate chronic kidney disease and elevated high·sensitivity C·reactive protein:a secondary analysis from the JUPITER(justifieation for the use of statins in prevention—fin intervention trial evaluating rosuvastatin) trial[J]. J Am Coll Cardiol, 2010, 55: 1266-1273.

[5] de Zeeuw D , Anzalone DA , Cain VA, et al. Renal effects of atorvastatin and rosuvastatin in patients with diabetes who have progressive renal disease (PLANET I): a randomised clinical trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Mar;3(3):181-90.

[6] Vidt DG, Cressman MD, Harris S, et al. Rosuvastatin-induced arrest in progression of renal disease. Cardiology. 2004;102(1):52-60.

[7] Jacobson TA. NLA Task Force on Statin Safety-2014 update[J]. J Clin Lipidol, 2014, 8:S1一S4.

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