乳腺癌內分泌治療和解決耐葯要精準區分人群

記者丨光亞

來源丨醫學界腫瘤頻道

近年來針對HER2+患者的研究非常豐富，HER2+患者靶向葯使用時長、聯合應用等的研究一直有更新，這部分患者的無病生存期（DFS）或階段性DFS已從75%上升到94.1%，數據可觀。隨著探討深入，精準治療開始關注HER2+且HR+的患者，如何用新輔助治療讓這部分患者得到更積極治療呢？

早前就有研究認為，HER2+、HR+與HER2+、HR-是兩組生物學行為不同、對治療反應不同的人群，兩者的治療策略可能不同。對HER2+、HR+乳腺癌，是否可以選擇靶向聯合內分泌治療而不加化療呢？

HR+/HER2+乳腺癌精準篩選後可避免化療

8月17日，第三屆亞洲乳腺癌會議」暨「第十一屆天津國際乳腺癌會議」中，復旦大學腫瘤醫院吳炅教授在報告中給出提示。他解讀了2018年ASCO年會報告的PerELISA的研究，認為根據HR+、HER2+患者對新輔助內分泌的敏感性以及PAM50等篩選方法，可以一定程度上避免化療。一起來看看。

這項研究入組患者特徵為絕經後可手術的HER2+、HR+患者，患者先接受2周來曲唑治療，然後檢測Ki67，Ki67變化較治療前基線降低≥20%界定為內分泌治療反應型。

內分泌治療反應型共納入44例，給予雙靶向治療（曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）+來曲唑新輔助治療；內分泌治療無反應型共納入17例，給予單周紫杉聯合雙靶向治療（曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）。

結果顯示：

內分泌反應組pCR率為20.5%，乳房客觀緩解率達到74%、保乳率為65.9%、乳房切除到保乳增加了54.5%。

在內分泌無反應組，數據也很可觀，pCR率為81.3%，乳房客觀緩解率達到94%，保乳率為62.5%、乳房切除到保乳增加了57%。

特別的是，研究者對內分泌反應組患者又進行了PAM50基因分型，HER2E亞組患者的pCR率可以達到45%。

「數據非常有啟發，說明在HER2+患者中，仍可以找到某些方法，找到可能降低不良事件的治療策略，讓患者獲得同樣好的療效。」吳炅教授稱。

應對內分泌治療耐葯，需要圍追堵截

依照乳腺癌基本分型方法，雌激素（ER）陽性乳腺癌佔整個患者群很大一部分，據統計有60%-70%。這類患者整體預後佳，內分泌治療是有力改善預後的方法。

但不管哪種方法，仍有約30%的腔面型乳腺癌在內分泌治療後出現複發轉移，臨床仍有兩大困惑，一是患者近期內分泌耐葯，二是遠期複發轉移問題。

現有內分泌治療手段有以下幾種：

（1）選擇性雌激素受體調節劑（SERM），包括他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬等；

（2）選擇性雌激素受體下調劑（SERD），如氟維司群；

（3）芳香化酶抑製劑（AI），如阿那曲唑、來曲唑、依西美坦等；

（4）卵巢功能抑製，包括用促黃體生成素釋放激素（LHRH）類似物或卵巢手術/放療等；

（5）其他。

研究顯示，約1/3 ER+患者在他莫昔芬治療2-5年內出現耐葯；ER+患者，約50%複發與66%死亡事件發生在5-15年。因此研究者關注的重點更多在內分泌治療耐葯上，現在的觀點認為，要區別對待內分泌治療耐葯和敏感複發兩種情況，並根據複發時間決定治療策略。

僅對耐葯就要區分原發耐葯和繼發性耐葯。前者是輔助內分泌治療2年內複發或一線內分泌治療6個月內複發轉移；後者是輔助內分泌治療2年後至結束後1年內複發轉移或一線內分泌治療6個月後複發轉移。而敏感性複發指輔助內分泌治療結束後1年以上複發轉移。

第三屆亞洲乳腺癌會議」暨「第十一屆天津國際乳腺癌會議」中，復旦大學腫瘤醫院余科達教授這樣形容應對內分泌耐葯的策略——多層面逆轉。

因為細胞內外各通路與ER通路存在互動作用，逆轉內分泌耐葯要從多層面入手：

• 「針對核心」的ESR1突變；

• 「打擊旁路」，即用PI3K/AKT/mTOR通路抑製劑；

• 「阻斷上遊」，使用EGFR/HER2/FGFR等受體抑製劑；

• 「抑製下遊」，用細胞周期通路及CDK4/6抑製劑。

（1）針對核心

有研究顯示，某些已被發現的ESR1突變，其編碼的ERα可以在沒有激素存在的情況下激活，提示對採用直接靶向ER的藥物，如高劑量氟維司群是有效的，而對阻斷雌激素的AI治療可能無效。

（2）打擊旁路

PI3K/AKT/mTOR通路與ER通路存在相互作用，聯合通路抑製劑及內分泌藥物可產生協同作用，能逆轉耐葯。

2013年BOLERO-2研究和2018年PrE0102研究說明，mTOR抑製劑依維莫司聯合內分泌藥物可使耐葯患者獲益。

復旦大學腫瘤醫院基於149例癌組織測序結果，繪製了中國乳腺癌的PI3K/AKT通路突變譜，結合文庫進行「功能性突變篩選」，相應靶向藥物正在研發中。

（3）阻斷上遊，即EGFR/HER2/FGFR信號通路。酪氨酸激酶受體旁通路激活，引起內分泌治療耐葯。

最新NSABP B-52試驗是將HER2陽性、ER和/或PgR陽性浸潤性乳腺癌通過粗針活檢確認，隨機分組為TC+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗組，以及TC+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+雌激素剝奪組。主要終點為乳腺和淋巴結pCR率。結果提示，雖然兩組pCR相差較小，但說明針對某些人群仍有差異。

（4）抑製下遊，針對CDK4/6細胞周期通路。

CDK4/6抑製劑與內分泌藥物產生協同效應，逆轉內分泌耐葯。PALOMA3研究，一項全球性、隨機雙盲安慰劑對照臨床研究顯示，CDK4/6抑製劑Palbociclib聯合氟維司群顯著延長HR+/HER2-內分泌耐葯晚期乳腺癌患者的PFS，目前該葯已在國內外上市。針對CDK4/6的MONARCH2和MONALEESA3研究也同樣提示了CDK4/6對耐葯問題的有利作用。

精準醫學時代，需根據不同耐葯機制選擇靶向藥物，逆轉內分泌耐葯，進一步改善患者預後。余教授認為，未來的內分泌治療，還需要高效挖掘分子靶點，多組學多視角整合多靶點，防治多通路逃逸和交叉耐葯。

註：本文部分圖片截取自此次大會專家報告。

8月17日，由中國抗癌協會乳腺癌專業委員會主辦、天津市腫瘤醫院承辦的「第三屆亞洲乳腺癌會議」暨「第十一屆天津國際乳腺癌會議」在津正式召開。

本次會議作為國內首個美國臨床腫瘤學會（ASCO）乳腺癌海外會場，由中國抗癌協會乳腺癌專業委員會、美國臨床腫瘤學會主辦，天津市腫瘤醫院承辦，邀請美國、英國、日本、韓國、印度等國際知名腫瘤專家，匯聚800餘名包括香港、台灣在內的來自全國30餘個省、市、自治區的乳腺腫瘤學者，共同梳理乳腺癌診療的前沿熱點和科研成果，對ASCO大會的核心資訊和焦點問題進行精選匯總和專題解讀，並針對乳腺癌精準醫學策略、乳腺癌轉化醫學、乳腺癌影像診斷與外科治療、靶向治療、多學科協作及個體化治療等方面進行學術交流和探討，旨在傳遞乳腺癌領域的最新成果和發展動態，進一步推動乳腺癌的整體發展。

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）