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快遞|兩款創新糖尿病藥物重磅臨床研究結果剛剛公布

本文重點

CARMELINA心血管結局試驗公布完整結果,針對成人2型糖尿病患者,利格列汀展示出與安慰劑相似的長期心血管與腎臟安全性[1]恩格列凈聯合胰島素治療1型糖尿病患者EASE III期試驗結果公布,所有研究劑量均達到主要有效性終點兩項研究結果於正在進行的第54屆歐洲糖尿病研究協會(EASD)年會上公布

今天,勃林格殷格翰和禮來公布了兩項令人振奮的研究結果:

CARMELINA長期心血管結局試驗(使用利格列汀治療具有心臟和/或腎臟疾病高風險的成人2型糖尿病患者的心血管與腎臟安全性結局試驗)的完整結果。[1],[2]試驗達到主要終點[1],在標準治療方法基礎上,聯用利格列汀展示出與安慰劑相似的心血管安全性[1]。CARMELINA試驗同時包括了一項關鍵次要複合終點[2],展示出與安慰劑相似的腎臟安全性。[1]

EASE III期臨床研究(採用恩格列凈作為胰島素的輔助療法治療1型糖尿病患者)的所有劑量(2.5毫克、10毫克和25毫克)均達到主要有效性終點,即治療26周後與安慰劑組相比HbA1c相對於基線值的變化。

CARMELINA長期心血管結局試驗

在CARMELINA試驗中,利格列汀的總體安全性與既往數據保持一致,沒有發現新的安全性信號。[1]CARMELINA試驗結果同樣顯示,利格列汀組與安慰劑組在心衰住院率方面並無差異。[1]

多倫多大學醫學系教授、加拿大多倫多西奈山醫院Lunenfeld-Tanenbaum研究所資深科學家Bernard Zinman表示:

「心臟病是2型糖尿病患者的主要併發症與主要死因。CARMELINA試驗為心臟病和/或腎病高風險的2型糖尿病患者增加了重要的新證據,這些患者人群在其他心血管結局試驗中並未得到充分研究,但他們是醫生日常臨床實踐中常見的2型糖尿病患者。該試驗結果證明,我們可以放心地在這些患者人群中使用利格列汀。」

勃林格殷格翰公司副總裁、心血管代謝領域醫學負責人Waheed Jamal表示:

「儘管許多指南[5],[6]都已認識到,針對患有2型糖尿病與心臟疾病的患者,選擇被證明能有效降低心血管風險和死亡率的糖尿病療法,是非常重要的。然而,患者仍需獲得更多的降糖療法。CARMELINA試驗進一步增強了我們對利格列汀的信心。對成人2型糖尿病患者來說,它是一款有效且耐受性良好的藥物,同時無需劑量調整,給藥方式也非常簡便。」

禮來糖尿病產品開發副總裁Jeff Emmick博士補充道:

「我們圍繞利格列汀設計了兩項獨特的心血管結局試驗項目。今天,我們發布了CARMELINA試驗的結果。在不久的將來,我們還將公布CAROLINA試驗的初步結果。利格列汀的心血管研究項目將提供關於利格列汀在醫生日常臨床實踐中常見的廣泛2型糖尿病患者中的長期安全性臨床數據。[7]」

中日友好醫院楊文英教授:

「CARMELINA研究具有兩個獨特特點,一是入組人群廣泛,大部分患者都具有心血管疾病或心血管高危因素,另外,與其他DPP4抑製劑心血管研究不同的是,入組人群中還包含大量腎臟高危因素及慢性腎臟疾病患者。作為此項研究的中國項目負責人,很高興見證該項研究主要心血管終點和次要腎臟終點均達成,並且證實利格列汀與安慰劑相比不增加心衰住院風險。這個研究再次驗證了利格列汀在包括中國成人2型糖尿病患者的更廣泛的人群中使用的安全性,相信該研究結果的發布,會使得中國臨床醫生對使用利格列汀治療更廣泛的成人2型糖尿病患者更具信心。」

恩格列凈聯合胰島素治療1型糖尿病患者EASE III期試驗

EASE -2試驗評估了採用10毫克和25毫克恩格列凈聯合胰島素治療患者52周的效果,EASE -3試驗評估了採用2.5毫克、10毫克和25毫克恩格列凈聯合胰島素治療患者26周的效果。恩格列凈不僅在HbA1c降低上展示出了有效性,並且在次要終點上也有積極的成果,包括體重減輕、血壓降低、每日使用胰島素量下降。[19]

此外,EASE項目的持續血糖監測數據顯示,使用恩格列凈治療的患者改善了血糖的波動性,同時血糖在正常值範圍的時間也得以增加,儘管2.5毫克劑量組的數據有限。[19]

在恩格列凈治療組中,研究者報告的低血糖事件 (包括嚴重低血糖) 的風險沒有增加,這也是本試驗的一個關鍵次要終點。此外, 研究結果顯示,患者報告的低血糖事件有所減少。與安慰劑組相比,2.5毫克恩格列凈組中被判定糖尿病酮症酸中毒 (DKA) 事件的數量相當,而10毫克 與25毫克組的DKA風險高於安慰劑組。除了 DKA 的發生率外,EASE試驗觀察到的安全性數據與先前針對成人2型糖尿病患者報告的安全性數據大體一致。[19]

多倫多大學醫學系教授、加拿大多倫多西奈山醫院Lunenfeld-Tanenbaum研究所資深科學家Bernard Zinman說:

「EASE試驗的目標是確定採用恩格列凈與胰島素聯合療法是否能使得1型糖尿病患者獲益。鑒於1型糖尿病患者發生糖尿病酮症酸中毒的風險, 2.5 毫克恩格列凈是值得考慮的劑量, 因為它平衡了患者的血糖與新陳代謝改善情況,同時不增加糖尿病酮症酸中毒和其他嚴重不良事件的風險。」

恩格列凈目前尚未獲批用於治療1型糖尿病患者。

基於EASE數據的完整性,勃林格殷格翰已開始與監管部門討論恩格列凈聯合胰島素治療1型糖尿病患者申請註冊的可能性。

勃林格殷格翰心臟代謝治療領域臨床開發全球負責人Jyothis George博士說:

「EASE試驗結果顯示,相比單用胰島素,恩格列凈能幫助1型糖尿病患者更好地將血糖控制在目標範圍內。目前,針對1型糖尿病患者的治療選擇中並沒有口服降糖葯,這些研究結果顯示,恩格列凈能讓這些患者獲益。我們期望與監管機構攜手合作,探索將這種藥物用於治療1型糖尿病成人患者的可能性。」

禮來糖尿病產品開發副總裁Jeff Emmick博士補充道:

「勃林格殷格翰與禮來的糖尿病聯盟致力於幫助糖尿病患者改善他們的疾病管理。我們努力探索能滿足未盡醫療需求的治療方案,而EASE試驗是其中的一個部分。」

關於CARMELINA試驗

CARMELINA試驗是一項多國、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗,入組來自27個國家600多個試驗中心的6979名成人2型糖尿病患者,研究觀察的中位時間為2.2年。[2],[8] 該研究旨在評估利格列汀(每日一次5mg)與安慰劑(均添加於標準治療方法之上)對於心血管高風險的2型糖尿病患者心血管結局的影響,其中大多數患者同時患有腎臟疾病。[2],[8] 入組的患者為醫生日常臨床實踐中常見的2型糖尿病患者。[7]標準治療方法包括降糖藥物與心血管藥物(包括抗高血壓葯和降脂葯)。

CARMELINA試驗由學術試驗指導委員會以及由勃林格殷格翰和禮來組成的糖尿病聯盟共同發起。與目前報導的其他針對2型糖尿病患者的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑製劑的結局試驗相比,CARMELINA試驗納入了數量最多的腎功能受損患者。[*]

關於EASE III期試驗

EASE III期試驗包括兩項國際多中心、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗,旨在研究每日一次恩格列凈作為成人1型糖尿病患者胰島素療法輔助治療(EASE)的有效性、安全性和耐受性,而恩格列凈尚未獲批用於此適應症。

參考文獻:

[1] Rosenstock J, et al. Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study with Linagliptin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (CARMELINA). Oral presentation at the 54thAnnual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Thursday, 4 October 2018, 17:15 - 18:15, Langerhans Hall, Berlin Germany.

[2]ClinicalTrials.Gov. Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01897532?term=NCT01897532&rank=1. Accessed: September 2018.

[3]Green JB, et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(3):232-42.

[4]Scirica BM, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013;369(14):1317-26.

[5]Piepoli MF, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts). Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016;37(29):2315-81.

[6]Introduction: Standards of Medical Care in Diabetes-2018. Diabetes Care. 2018;41(Suppl 1):S1-S2.

[7]Boehringer Ingelheim and Eli Lilly and Company. Data on file.

[8]Rosenstock J, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of the CArdiovascular safety and Renal Microvascular outcomE study with LINAgliptin (CARMELINA): a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in patients with type 2 diabetes and high cardio-renal risk. Cardiovasc Diabetol. 2018;17(1):39.

[9]European Medicines Agency. Trajenta (linagliptin) tablets. EMA Summary of Product Characteristics. Updated August 2017. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002110/WC500115745.pdf. Accessed: September 2018.

[10]European Medicines Agency. Onglyza (saxagliptin) tablets. EMA Summary of Product Characteristics. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001039/WC500044316.pdf. Last updated: July 2016. Accessed: September 2018.

[11]European Medicines Agency. Vipidia (alogliptin) tablets. EMA Summary of Product Characteristics. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002182/WC500152271.pdf. Last updated: Janaury 2015. Accessed: September 2018.

[12]European Medicines Agency. Januvia (sitagliptin) tablets. EMA Summary of Product Characteristics. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000722/WC500039054.pdf. Last updated: August 2017. Accessed: September 2018.

[13]European Medicines Agency. Galvus (vildagliptin) tablets. EMA Summary of Product Characteristics. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000771/WC500020327.pdf. Last updated: June 2017. Accessed: September 2018.

[14]World Heart Federation. Cardiovascular Disease Risk Factors. Available from: https://www.world-heart-federation.org/resources/risk-factors/. Accessed: September 2018.

[15]Morrish NJ, et al. Mortality and causes of death in the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes. Diabetologia. 2001;44 Suppl 2:S14-21.

[16]Zinman B, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28.

[17]Jardiance (Full Prescribing Information). U.S.; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc; 2017.

[18]ClinicalTrials.Gov. CARdiovascular Outcome study of LINAgliptin versus Glimepiride in patients with Type 2 diabetes. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01243424. Accessed: September 2018.

[19]http://care.diabetesjournals.org/content/early/2018/10/03/dc18-1749

[*] 腎小球濾過率低於30 毫升 /分鐘 /平方米


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