2019美國糖尿病協會年會（ADA）治療藥物最新進展

糖尿病是一類慢性疾病，人口基數大，且需要長期服藥。糖尿病藥物分為胰島素和口服降糖葯，而口服類又可分為胰島素促泌劑和非胰島素促泌劑。藥物選擇時，「神葯」二甲雙胍和運動飲食控制血糖仍然作為一線治療。

糖尿病經常合併其他癥狀，如心血管疾病、慢性腎病和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）等。因此，近年來GLP-1激動劑、SGLT-2抑製劑和DPP-4抑製劑陸續上市，為患者帶來福音。特別是GLP-1長效激動劑的批準，為患者依從性帶來很大便利。

作為糖尿病領域的重頭戲，美國糖尿病協會年會（ADA）今年於6月7-11日在美國洛杉磯舉行。糖尿病治療藥物進展也是歷年關注的重點，今年共收錄了10篇口頭報告，我們分門別類與大家分享！

GLP-1受體激動劑（GLP-1 RA）

胰高血糖素樣肽-１（GLP-1）由腸道分泌，進食後的糖和脂類會促進其分泌，進而促進胰島素的分泌，降低血糖。但由於體內GLP-1半衰期很短，數分鐘內即被講解，因此合成的長效GLP-1 RA能有效解決這個問題。

我們先來看一項GLP-1 RA的研究。基礎胰島素與GLP-1 RA的固定比率組合（FRC）為2型糖尿病（T2D）提供了簡單的補充注射療法。不過，將接受GLP-1 RA患者變為長效胰島素+利西那肽（一種短效GLP-1激動劑）的效果尚不清楚。

Lixilan-G（NCT0278751）是一項隨機，開放標籤的臨床試驗（共26周）。比較了HbA1c 為7?9%的T2D患者轉運站換為利西那肽與繼續使用GLP-1 RA的療效。

這些患者之前接受了每天/一天兩次（QD/BID）GLP-RA（60%患者：利拉魯肽QD，艾塞那肽BID），或者每周（QW）GLP-1 RA（40%患者：杜拉魯肽，艾塞那肽緩釋劑或阿必魯肽）聯合二甲雙胍±吡格列酮±SGLT-2抑製劑。

在整個研究過程中，強化並監測對隨機治療的依從性。利西那肽（n=257）比GLP-1 RA（n=257）降低更多糖化血紅蛋白，從基線時的7.8%分別降低到6.7%和7.4%【LS平均差（主要終點）0.6%；P<0.0001】（下表）。

更多的利西那肽患者實現了HbA1c目標，HbA1c複合物<7%，但沒有記錄到癥狀性低血糖（<54 mg/dl）。有記錄的癥狀性低血糖、噁心和嘔吐率較低，但與GLP-1 RA相比，利西那肽更高【1】。

總之，改成衣用利西那肽可以進一步改善接受最大耐受GLP-1 RA劑量的口服降糖葯T2D患者的血糖控制。

再來講一項關於胰高血糖素的進展。目前可用於搶救治療嚴重低血糖症的胰高血糖素產品在緊急情況下需要複雜的多步驟重建和注射程序。鼻胰高血糖素（NG）是一種鼻給葯、一次性使用、含3 mg胰高血糖素乾粉的藥物裝置組合。

研究目的是評價肌注胰高血糖素（IMG）治療1型和2型糖尿病（T1D/T2D）患者胰島素誘導的低血糖的非劣效性（NCT03421379）。

這是一個隨機的、兩階段，NG和IMG交叉試驗。靜脈注射胰島素導致低血糖，而一旦血糖（PG）<60 mg/dl，胰島素停止。停止胰島素後約5分鐘（min），給葯3 mg NG或1 mg IMG，隨後4小時內測量PG。

治療成功的定義是在接受胰高血糖素後30分鐘內，PG增加到≥70 mg/dl或PG最低值增加≥20 mg/dl。自發報告的不良事件（AE）和鼻部和非鼻部癥狀問卷（NNSQ）評估了局部對NG的耐受性。

在68名接受NG和IMG治療的可評價患者（T1D 32，T2D 36）中，所有患者均獲得治療成功，平均時間分別為12.0分鐘（NG）和11.0分鐘（IMG）。結果顯示，NG對IMG無劣效性。

治療期間，26例因治療引起的不良事件（TEAE）發生於NG，13例因IMG。大多數TEAE的嚴重程度較輕，沒有嚴重的。

發病率≥5%的TEAE為鼻痛（NG 8.5%，IMG 0%），噁心（NG 5.6%，IMG 11.4%），血壓升高（NG 5.6%，IMG 0%）。在NG患者中，NNSQ最常見的癥狀（≥10%）是眼睛濕潤和鼻塞【2】。

總之，與IMG相比，NG治療日本T1D/T2D患者胰島素誘導的低血糖不劣，支持將NG作為嚴重低血糖的搶救治療。

普蘭林肽+胰島素復方

普蘭林肽是一種胰島素補充療法，用於強化的單一胰島素治療血糖仍不能得到滿意控制的患者。該藥物於2005年獲FDA批準用於成人T1D和T2D的治療。而其配合胰島素治療成為近年來糖尿病治療的新寵。

生物伴侶普蘭林肽胰島素(BCPramIns) 是為了利用普蘭林肽對餐後血糖控制的有益作用而開發的一種與胰島素的聯合配方。

這是一項雙盲、隨機交叉臨床研究，共分析24名TID患者，年齡41±10歲；體重指數25±2.3kg/m2；糖化血紅蛋白7.2±0.6%。

患者接受固定7.5 IU胰島素和45 μg普蘭林肽混合注射或分開注射，與接受7.5 U賴脯胰島素+ BCPramIns患者進行對比。

結果顯示：聯合配方餐後前2小時的BG偏移分別比賴脯胰島素和普蘭林肽+胰島素減少97%（p<0.0001）和82%（ns）（下表）。與賴脯胰島素相比，BCPramins延長了達到最大BG的時間，但與普蘭林肽+胰島素相比稍有延遲（分別為5.00h、3.00h和4.25h）。

三個治療組（4-3-3）在給葯隨訪期間的低血糖得到平衡。總之，BCpramins的耐受性良好，改善了餐後血糖水準。

他汀類藥物提高T2D風險？

他汀類藥物是一種低密度脂蛋白降膽固醇藥物，在預防心血管疾病和死亡方面非常有效。最近，人們已經知道他汀類藥物治療會增加T2D的風險，但這種現象背後的機制仍然不清楚。這項研究評估了他汀類藥物對健康男性患者的糖代謝作用。

這是一項安慰劑對照、雙盲、隨機、交叉研究，主要調查阿托伐他汀治療14天（一周每天40毫克，第二周每天80毫克）對空腹和餐後血糖、葡萄糖調節激素、膽汁濃度和酸性曲線的影響。

研究共招募15名健康男性，年齡25.6±3.8歲；體重指數24.7±2.8 kg/m2；糖化血紅蛋白A1c 4.8±0.2%（平均值±標準差）。分別在安慰劑或阿托伐他汀治療後的兩個14天內進行4小時混合膳食試驗。

阿托伐他汀治療對餐後血糖或胰島素濃度沒有影響，但與安慰劑相比，基礎和餐後胰高血糖素濃度升高。與安慰劑相比，阿托伐他汀治療後腸源性腸促胰島素激素、葡萄糖依賴性促胰島素多肽和GLP-1的餐後血漿濃度升高【4】。

此外，餐後牛磺酸結合的一級膽汁酸濃度增加，而甘氨酸結合的二級膽汁酸濃度降低。

總之，在健康男性中，14天的阿托伐他汀治療對餐後葡萄糖耐量或胰島素濃度沒有影響。阿托伐他汀治療可增加空腹和餐後胰高血糖素濃度，這可能表明高胰高血糖素血症是他汀治療與T2D之間的可能聯繫。

MetAP2抑製劑ZGN-1061

ZGN-1061是用於治療T2D的二代蛋氨酸氨基肽酶2（MetAP2）抑製劑。該臨床試驗評估了ZGN-1061（0.05，0.3，0.9，或1.8 mg）與安慰劑（PBO）相比，在澳大利亞/紐西蘭的多中心，每3天皮下給葯共12周，測量T2D患者的A1C變化。

該試驗允許穩定的非胰島素糖尿病治療。基線（ITT人群n=175）：52%女性，77%白人，（平均值±標準差）年齡54±8歲， A1C 8.6±1.1%，體重指數37±7 kg/m2，T2D持續時間8±6年。先前提供的中期分析結果為（0.05，0.3，0.9 mg ZGN-1061）。

在此，該研究報告了0.9和1.8 mg ZGN-1061的進展結果。PBO、0.9和1.8 mg ZGN-1061的LS平均值±SE A1C變化分別為0.2±0.1%（n=42）、-0.4±0.1%（n=44）和-0.9±0.2%（n=23）。

與PBO相比，0.9 mg和1.8 mg的LS平均值±SE差異分別為-0.6±0.2%（p=0.0003）和1.1±0.2%（p<0.0001）。PBO的LS平均值±SE重量變化為-0.6±0.3 kg，而0.9和1.8 mg ZGN-1061分別為-1.4±0.3 kg（p=ns）和-2.8±0.5 kg（p<0.001）。

ZGN-1061的劑量依賴性空腹和餐後血糖降低（p<0.05 vs. PBO）；1.8 mg ZGN-1061可改善β細胞功能和胰島素敏感性（p<0.05 vs. PBO）。ZGN-1061還改善了甘油三酯、hsCRP、脂聯素和瘦素（p<0.05 vs. PBO）。

在所有ZGN-1061治療組中，不良事件（AEs）主要為輕度/中度，無任何顯著趨勢。完成率為93%（163/175）。ZGN-1061組有3名受試者因不良事件退出研究（0.05 mg組，感覺障礙；0.9 mg組，上腹部疼痛；1.8 mg組，注射部位蕁麻疹）。

沒有關於靜脈血栓形成或血栓形成標誌物變化的報告，提示無血栓形成事件。ZGN-1061（1.8 mg）顯示有統計學意義和臨床意義的療效；在12周時觀察到糖化血紅蛋白和體重的最大降低，沒有減弱的跡象，也沒有明顯的安全信號【5】。

PPAR激動劑

過氧化酶增殖物激活受體（PPAR）激動劑是一種具有全新機制的糖尿病降糖葯，不僅有改善脂類代謝和胰島素抵抗的作用，也能一定的抗炎和抗纖維化作用。我們將介紹兩項關於PPAR激動劑的報告。

這兩項是關於PPAR全激動劑Chiglitazar在T2D中的三期臨床。第一項研究中，Chiglitazar在二期臨床顯示對血糖控制和脂質調節具有良好的效果，且安全性良好。本試驗旨在進一步比較T2D患者在生活方式乾預控制不足的情況下，chiglitazar與安慰劑的療效和安全性。

患者被隨機分配接受32 mg或48 mg的chiglitazar或安慰劑，每天一次。治療24周後，安慰劑組的患者隨機分配接受32 mg或48 mg chiglitazar，而其他患者則繼續按計劃治療至52周。

主要終點是對比安慰劑不同劑量chiglitazar 在24周時HbA1c的變化。對所有接受至少一種劑量（n=535）的隨機患者進行分析。

結果顯示：32 mg和48 mg Chiglitazar在24周時 HbA1c下降明顯優於安慰劑，並達到52周持續效果。總體不良事件在各組間具有可比性。chiglitazar組體重增加、水腫和低血糖的發生率相對較高。

總之，在T2D患者中，Chiglitazar顯示出優越和可持續的糖化血紅蛋白降低效果，且安全性良好【6】。

第二項是關於Chiglitazar與西他列汀頭對頭試驗。本試驗旨在比較T2D患者飲食和運動控制不足時，Chiglitazar和DPP-4抑製劑西格列汀的療效和安全性。患者被隨機分為接受32 mg或48 mg的chiglitazar或100 mg的西他列汀治療，每天一次。

主要終點是24周時西格列汀與不同劑量chiglitazar的 HbA1c與基線相比的變化。對所有接受至少一種劑量研究藥物（n=739）的隨機患者進行分析。

與西格列汀相比，24周時32 mg和48 mg的Chiglitazar具有相似的降低HbA1c的效果，並且二級終點的趨勢不同。Chiglitazar 48mg組體重增加和水腫的發生率一般較低，但相對西格列汀較高【7】。

綜上所述，與西格列汀相比，chiglitazar在降低HbA1c方面表現出非劣效，且安全性良好。

NASH相關藥物

NAFLD包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是近年來醫藥界的新寵。雖然有好幾個新葯折戟於二/三期臨床，但依然擋不住各大葯企飛蛾撲火般的熱情。由於NASH和糖尿病上存在不少共通點，因此糖尿病藥物也會在NASH上進行嘗試。

我們將分別介紹三個不同靶點藥物在NASH上的進展。第一項關於新型噻唑烷二酮類（TZD）的研究。線粒體丙酮酸載體（MPC）促進丙酮酸進入Krebs循環，在營養過剩的情況下，對包括T2D和NASH在內的不良表現至關重要。

MSDC-0602K是一種新型具有微量PPAR-γ活性胰島素增敏劑，用於調節丙酮酸利用率。正在進行的EMMINENCE臨床研究檢驗其對NASH和血糖的影響。美國研究中心（57）招募了402名肝活檢證實的NASH和纖維化患者；超過50%的T2D患者（不服用胰島素/吡格列酮）的HBA1c≤9.5%。

每日口服MSDC-0602K（62.5、125和250 mg）或安慰劑的隨機分組為1:1:1:1:1。328名受試者隨訪6個月時進行了安全性和血糖檢查：59%為女性，中位年齡57歲，52%為糖尿病患者。血脂、心率和血壓均無明顯變化（下表）。

所有4個組別中報告超過1個不良事件的百分比相等。重要的是，基線時外周水腫的發生率為11%，6個月時，組間無明顯差異。

MSDC-0602K對血糖控制參數和胰島素致敏有顯著影響，預期體重適度增加，6個月時無周圍水腫跡象，這是第一代TZD的主要PPAR-γ相關副作用。這種藥物對有T2D/胰島素抵抗的NASH患者的血糖控制有希望【8】。

第二項關於Cenicriviroc (CVC)在成人纖維化NASH患者中的作用。NASH被認為是T2D的肝臟表現，可發展為晚期纖維化（AF），與發病率和死亡率顯著增加有關。CVC是一種口服的CCR2/5拮抗劑，被用來治療NASH成年患者的肝纖維化。

這項研究評估了2b CENTAUR臨床中CVC抗纖維化的總體結果，特別是在AF患者中。確診為NASH、NAS評分≥4、肝纖維化F1-3期（NASH CRN）的成人接受CVC 150 mg/天（A組）或安慰劑（PBO；C組）治療2年；B組第一年PBO治療，第二年CVC。

中心病理學家在基線（BL）、第一年和第二年時對肝臟活檢。在BL、第一年和第二年的可評估活組織檢查的受試者中評估纖維化和血清炎症標誌物的改善。在289名成人中，CVC和PBO組第一年纖維化改善率大於1級分別為28.6%（36/126）和19.0%（24/126）。

97名AF受試者中，CVC和PBO組達到此項終點的比例分別為38.3% (18/47)和28.0% (14/50)。總之，60.0% (18/30)的A組和30.0% (3/10)的C組在第二年持續受益；而AF中，85.7% (12/14)的A組和60.0% (3/5)的C組患者達到相同情況。

在CVC中觀察到hs-CRP、纖維蛋白原、IL-6、IL-8和IL-1β顯著降低。在AF患者中，這些變化更為明顯。總的來說，與AF相比，CVC和PBO的不良事件相似；未發生死亡【9】。

總之，對於NASH和纖維化的成人，尤其是AF患者，CVC具有良好的耐受性，並具有抗纖維化作用。大多數受試者在第一年時達到至少1階段纖維化改善，在第二年時保持受益，炎症生物標誌物減少，可以支持正在進行的NASH中CVC的三期研究。

最後一項關於控制釋放線粒體質子載體（CRMP）在靈長類動物模型中的應用。該項研究研發的CRMP是功能性肝靶向的，通過促進肝線粒體低效性的輕微持續增加來促進肝甘油三酯的氧化。

雖然前已經證明，在飲食誘導的鼠型肥胖模型中，CRMP可以安全地逆轉高甘油三酯血症、脂肪肝和肝炎症/纖維化，但仍然需要評估與人類高度相關的模型的安全性和有效性。

因此，該研究評估了在一個自發的非人類靈長類NAFLD模型和代謝綜合征中，CRMP治療對肝線粒體氧化和高甘油三酯血症、NAFLD和胰島素抵抗的逆轉的影響。利用位置同位素核磁共振示蹤分析（PINTA），證明了急性CRMP治療（單次劑量5 mg/kg）可顯著提高肝線粒體脂肪氧化率40%（p<0.05）。

重要的是，CRMP治療（5 mg/kg/天x 6周）可使肝臟和血漿甘油三酯降低20%（均p=0.05），與體重、食物攝入、體溫或不良反應無關。

此外，CRMP顯著降低內源性葡萄糖產量18%（p<0.05），這可能是由於肝臟乙醯輔酶A含量（通過全身βOHB轉換率評估）和丙酮酸羧化酶通量降低了約20%【10】。

小結

糖尿病是個有著數千億美元的市場，雖然有很多「物美價廉」的可用藥物，但在患者依從性和併發症上仍有不少改善空間。如GLP-1激動劑從一天一次到幾周一次，大大提高了患者的依從性。而不少藥物除了降血糖，也有降脂、減重和改善心血管等功效。

BCPramIns通過聯合配方達到更好的降糖效果；ZGN-1061靶向新靶點以達到降糖和減重效果；Chiglitazar有可能為中國的糖尿病藥物添磚加瓦。同時靶向糖尿病和NASH的藥物將是今後市場的明星，又將瓜分另外一個百億美元市場。

參考文獻：

【1】LAWRENCE BLONDE, JULIO ROSENSTOCK, STEFANO DEL PRATO, ROBERT R. HENRY, NAIM SHEHADEH, ELISABETH NIEMOELLER, ELISABETH SOUHAMI, JUNLONG WU, XIANGLING WANG, CHEN JI and VANITA R. ARODA. 149-OR: LixiLan-G: A Randomized Trial Assessing Switching to iGlarLixi vs. Continuation of Daily or Weekly GLP-1RA in T2D Inadequately Controlled by a GLP-1RA and OAD(s). Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).

【2】MUNEHIDE MATSUHISA, YASUSHI TAKITA, RISA NASU, KENJI OHWAKI and HIROTAKA NAGASHIMA. 22-OR: Nasal Glucagon: A Viable Alternative to Treat Insulin-Induced Hypoglycemia in Japanese Patients with Type 1 and Type 2 Diabetes. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).

【3】GRéGORY MEIFFREN, CYRIL SEROUSSI, AYMERIC RANSON, RICHARD CHARVET, MARTIN GAUDIER, GRIT ANDERSEN, ERIC ZIJLSTRA, J. HANS DEVRIES, TIM HEISE, RéMI SOULA and OLIVIER SOULA. 150-OR: BioChaperone Pramlintide Insulin (BCPramIns), a New Co-Formulation of Pramlintide (PRAM) and Human Insulin (INS), Improves Postprandial Blood Glucose (BG) vs. Both Separate Injections of PRAM+INS and Insulin Lispro (LIS) in Subjects with T1D. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1.

【4】MARTIN L. THOMASEN, DAVID P. SONNE, MARTIN L. K?RHUS, ANDREAS BR?NDEN, BART STAELS, JENS J. HOLST, TINA VILSB?LL and FILIP K. KNOP. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).

【5】TERRI KIM, DONGLIANG ZHUANG, TONYA L. HAUGEN, DENNIS D. KIM and KRISTIN TAYLOR. 21-OR: Final Results of a Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial of the MetAP2 Inhibitor ZGN-1061 in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).

【6】LINONG JI, WEIHONG SONG, HUI FANG, WEI LI, JIANLIN GENG, YAN CHENG XU, YANGANG WANG, LIAN GUO, HANQING CAI, TAO YANG, HONG-MEI LI, GANGYI YANG, QIFU LI SR., KUANZHI LIU, SHUYING LI, YANJUN LIU, FUYAN SHI, XIN SHENG LI, XIN GAO, QIUHE JI, HAOMING TIAN, QING SU, ZHIGUANG ZHOU, WENBO WANG, ZUNHAI ZHOU, XUEJUN LI, YAN CHENG XU, ZHIQIANG NING, XIANPING LU and WEIPING JIA. 17-OR: Efficacy and Safety of Chiglitazar, a Novel PPARα/γ/d Pan-Agonist, in Patients with Type 2 Diabetes: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Superiority Trial (CMAP). Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).

【7】WEIPING JIA, JIANHUA MA, HENG MIAO, CHANGJIANG WANG, XIAOYUE WANG, QUANMIN LI, WEIPING LU, JIALIN YANG, LIHUI ZHANG, JINKUI YANG, GUIXIA WANG, XIUZHENG ZHANG, MIN ZHANG, LI SUN, XUEFENG YU, JIANLING DU, BINGYIN SHI, CHANGQING XIAO, DALONG ZHU, HONG LIU, LIYONG ZHONG, CHUN XU, QI XU, GANXIONG LIANG, YING ZHANG, GUANGWEI LI, MINGYU GU, JUN LIU, ZHIQIANG NING and LINONG JI. 18-OR: Efficacy and Safety of Chiglitazar vs. Sitagliptin in Patients with Type 2 Diabetes: A 24-Week, Randomized, Double-Blind, Noninferiority Phase 3 Trial (CMAS). Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).

【8】KENNETH CUSI, ORVILLE G. KOLTERMAN, STEPHEN A. HARRISON and HOWARD C. DITTRICH. 135-OR: A Novel Thiazolidinedione (TZD) with Minimal PPAR-γ Activity Maximized for Mitochondrial Pyruvate Carrier (MPC) Modulation: Six-Month Analysis of Glycemia in a 12-Month Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) Study. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).

【9】NAIM ALKHOURI, RALPH W. CHARLTON III, EDUARDO B. MARTINS, HENRIK LANDGREN, ANDREA D. COVIELLO and MANAL F. ABDELMALEK. 136-OR: Efficacy of Cenicriviroc (CVC) in Adults with NASH-Induced Liver Fibrosis. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).

【10】LEIGH GOEDEKE, VALLE MONTALVO ROMERAL, GINA MARIE BUTRICO, MARIO KAHN, SYLVIE DUFOUR, XIAN-MAN ZHANG, GARY CLINE, KITT PETERSEN, KEEFE CHNG and GERALD I. SHULMAN. 19-OR: Controlled-Release Mitochondrial Protonophore (CRMP) Reverses Hypertriglyceridemia and Hepatic Steatosis in Dysmetabolic Nonhuman Primates. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).