甲狀旁腺切除治療繼發性甲狀旁腺功能亢進

慢性腎臟病（CKD）患者的鈣磷代謝異常是普遍存在的，所以 CKD 患者的繼發性甲旁亢也是普遍存在的。CKD 患者繼發性甲旁亢的治療方式一直存在爭議。近期，CJASN 雜誌刊登了加州大學 Wei Ling Lau 等關於甲狀旁腺切除治療繼發甲旁亢的綜述文章。本文將主要內容與大家分享。

CKD 患者 eGFR＜45 ml/min/1.73m2時就會伴有 PTH 的升高，導致患者鈣磷代謝異常。從而導致轉運性骨病、骨折、血管和組織鈣化、EPO 抵抗等問題。

CKD5 期透析患者的 PTH 控制目標在不同指南中差異很大。日本透析學會 2012 年指南：60～240pg/ml；2009 年 KDIGO 指南：130～600 pg/ml；2017 年 KDIGO 指南建議根據患者的個體而定。同時，這些指南推薦甲狀腺切除適用於藥物治療失敗的患者。

繼發甲旁亢的發病機理和病變類型

成纖維生長因子-23（FGF-23）隨著腎功能的下降呈指數增長，其下調近段腎小管上皮細胞中 1a-羥化酶的表達，導致 1，25-二羥化維生素 D 顯著下降。甲狀旁腺細胞表面維生素 D 受體和鈣敏感受體表達增加，細胞增殖，合成 PTH 增多。隨著繼發性甲旁亢的進展，腎臟中 1a-羥化酶表達增加，骨骼鈣離子動員入血，從而減輕患者鈣磷紊亂。

研究發現 CKD 晚期患者中高磷也可以增加 PTH 的表達。儘管 FGF-23 可以直接抑製 PTH 基因的表達，但是 CKD 晚期患者甲狀旁腺 Klotho 基因的表達降低限制了其對 PTH 的抑製作用。

繼發性甲旁亢的甲狀旁腺增生分為四個階段：瀰漫性增生、瀰漫性增生伴早期結節性增生、結節性增生和單結節性腺瘤。瀰漫性增生期，活性維生素 D、擬鈣劑和降磷藥物可以有效降低 PTH。但是，如果到結節性增生期，甲狀旁腺瘤樣組織增生期，由於維生素 D 和鈣敏感受體減少導致藥物治療無效。

高 PTH 的不良後果

1.CKD 患者骨營養不良和骨折風險增加：骨活檢研究表明，PTH 很難預測潛在的骨轉運狀態，約 15% 的 PTH＞600pg/ml 的患者的骨活檢表明骨轉運正常或稍低。鹼性磷酸酶（ALP）是較好的預測高/低骨轉運的指標。ALP 與透析患者的死亡率的關係更密切。

2. 血管和軟組織鈣化：繼發甲旁亢的嚴重程度與透析患者的 ALP 水準增高相關。ALP 是冠脈鈣化的有效預測因子。因此，繼發甲旁亢的血管鈣化可能與 ALP 相關。鈣化防禦或尿毒症小動脈鈣化症伴皮膚壞死和潰瘍，預後差。甲狀旁腺切除可以使鈣化防禦患者死亡率降低。但是，目前尚無研究顯示甲狀旁腺切除後 CKD 患者血管和其他軟組織鈣化的轉歸。PTH 水準與鈣化防禦的出現無相關性。

3. 低反應性貧血：PTH 升高導致貧血的可能機制包括 PTH 對骨髓紅系祖細胞的直接毒性作用和溶血增加，同時還可以間接誘導骨髓纖維化。研究顯示甲狀旁腺切除術後患者貧血的改善程度取決於骨髓纖維化的可逆程度。

甲旁亢的藥物治療及其局限性

1. 維生素 D：2017 年 KDIGO 指南不鼓勵在透析前患者常規使用維生素 D 類似物。維生素 D 類似物的使用受限於一個狹窄的治療窗，因為藥理學劑量增加了腸道礦物質吸收，導致高鈣血症和高磷血症，進而促進血管鈣化。同時，導致患者發展為維生素 D 受體減少的結節性甲狀旁腺增生。

2. 擬鈣劑：西那卡塞和維生素 D 類似物對於降低 PTH 效果相當。擬鈣劑增加維生素 D 受體表達，降低患者血鈣和血磷。擬鈣劑是否可以降低透析患者死亡率、心血管事件或骨折風險仍存在爭議。擬鈣劑的價格問題仍是目前限制其使用的主要問題，並且大概 10% 的患者可能出現無法耐受的胃腸道副作用。對於無法耐受的副作用和經濟原因，甲狀旁腺切除是一個比較好的選擇。

3. 磷結合劑：磷結合劑作為治療繼發甲旁亢的使用是有限的。使用含鈣的磷結合劑會導致患者高血鈣和血管鈣化風險。無鈣磷結合劑可以不增高血鈣，但是其對患者存活率的影響尚不清楚。甲狀旁腺切除術可以很好的控制患者鈣磷，並可能不再需要磷結合劑治療。

甲狀旁腺切除術的適應症

甲狀旁腺切除術適用於內科治療無效的繼發性甲旁亢。持續的 PTH＞800 pg/ml（大於 6 個月）並且對於藥物治療無效的患者，特別是影像學提示甲狀腺結節性增生是甲狀旁腺切除術的適應症。增生的甲狀旁腺體積＞500 mm3或者長徑＞1 cm 者，強烈建議手術切除治療。我們的觀點認為 PTH 在 600～800pg/ml 的透析患者，如果在應用了藥物治療後仍然持續存在高鈣血症（＞2.5 mmol/L）或者高磷血症（＞1.8 mmol/L），鈣化防禦以及難治性 EPO 抵抗性貧血時，應考慮甲狀旁腺切除手術。

1. 甲狀旁腺全切 VS 次全切

甲狀旁腺全切和次全切在手術結果上無明顯差異。次全切導致術後持續低鈣血症的發生概率較低。次全切適用於單個或兩個甲狀旁腺腺瘤導致的三發甲旁亢的腎移植患者。甲狀旁腺全切聯合自體移植適用於需要避免再次行頸部手術的患者。對於不能行腎臟移植並且預期壽命較長的患者，建議行甲狀旁腺全切（不自體移植），以預防繼發甲旁亢的發生。但是，持續的低水準 PTH 的長期結果目前尚不清楚。

甲狀旁腺次全切在美國使用較多，然而甲狀旁腺全切聯合自體移植在日本使用較多。主要原因是日本患者透析 5 年存活率高於美國，且腎移植率較低。

2. 甲狀旁腺切除率的國際趨勢

美國甲狀旁腺切除率由 2003 年 7.9‰ 下降到 2004 年 3.3‰。2004 年，由於西那卡塞導致的經濟負擔，甲狀旁腺切除率逐漸增加，然後 2011 年穩定在 5.0‰。歐洲、澳大利亞、紐西蘭 2002 到 2011 年甲狀旁腺切除率呈下降趨勢。西那卡塞的出現使得日本甲狀旁腺切除率驟然下降。

3. 甲狀旁腺切除術與患者生存率的關係

目前多個大規模的觀察性研究顯示甲狀旁腺切除術可以明顯改善患者全因死亡率和心血管死亡率。但是目前的研究均非隨機對照研究，並且各個研究均有其局限性。

骨飢餓綜合症

定義：甲狀旁腺切除術後由於 PTH 水準降低，骨骼大量攝取礦物質導致血清總鈣低於 2.1 mmol/L 和/或低鈣持續大於 4 天。同時還可伴低磷血症、低鎂血症和高鉀血症。骨飢餓綜合症的發生與術前低鈣、青年、體重大和高 ALP 相關。PTH 水準、擬鈣劑和維生素 D 類似物的使用與骨飢餓綜合症的發生無關。術後發生骨飢餓綜合症可以考慮給予靜脈鈣劑聯合大劑量口服鈣劑和維生素 D 類似物。

小結

CKD 患者的繼發甲旁亢非常普遍。維生素 D 類似物及擬鈣劑聯合使用是其一線治療。5-10 年透析的患者中大概 15% 的患者需要甲狀旁腺切除術治療。目前關於甲狀旁腺切除術治療繼發甲旁亢的 RCT 尚缺乏。大規模的觀察研究顯示甲狀旁腺切除術可以降低全因死亡率、骨折發生率，維持鈣磷穩定及改善生活品質。因此，甲狀旁腺切除術是 CKD 伴繼發甲旁亢並且藥物治療無效患者的有效治療手段。

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