1. 糖尿病治療新策略？抗生素或可影響葡萄糖代謝
微生物組（microbiome）是生活在動物體內的微生物的集合，其中許多對健康至關重要。許多研究者用小鼠進行微生物組實驗時會先使用抗生素清除細菌，近日，美國加州Salk Institute的研究者發現，利用抗生素殺滅微生物後，小鼠血液中的葡萄糖水準會降低，胰島素敏感性升高。該研究對於了解微生物組在糖尿病中的作用具有重要意義，並且對高水準抗生素治療的副作用有參考作用。論文發表在《Nature Communications》雜誌上。
▲本研究的負責人Satchidananda Panda博士（圖片來源：Salk Institute）
這項研究的本意是觀察小鼠代謝的晝夜節律，通常是在無菌環境飼養的小鼠中進行。由於研究者未能獲得這些無菌小鼠，他們決定使用臨床常用的抗生素消耗小鼠體內的微生物組來達到目的，他們使用了四種不同抗生素組成的混合物，並成功讓處理過的小鼠腸道微生物的多樣性大大降低。
本文來源：葯明康德
當研究者觀察這些小鼠的代謝時，發現小鼠能比預期更快地清除血液中的葡萄糖。進一步的研究表明，小鼠的結腸組織吸收了額外的糖，從而降低了血液中的葡萄糖水準。研究者還觀察到小鼠結腸體積極大增加。進一步研究顯示，這些代謝變化與小鼠的肝功能和肝臟釋放的膽汁酸的變化有關，而食物攝入和體脂率這兩個通常影響葡萄糖代謝的因素沒有改變。
在進一步的研究之下，這個發現有可能轉化為療法，讓人們通過控制微生物組來使腸道產生高水準的激素，令身體對胰島素更敏感，研究者計劃繼續研究肝臟的變化是如何發生的，以及微生物組的哪個部分正在影響這些變化。
2. 15年來新突破！新葯有望造福逾億糖尿病患者
日前，強生旗下楊森（Janssen Pharmaceutical）公司宣布，其3期臨床試驗CREDENCE取得了出色的數據。與安慰劑相比，其新葯Invokana（canagliflozin）在2型糖尿病患者的腎病管理上有著顯著效果，提前達到了預先設定的目標。
腎臟疾病是糖尿病的副作用之一，大約有一半的2型糖尿病患者會出現慢性腎臟疾病，導致腎臟衰竭和心血管疾病的高風險。據估計，全世界共有1.6億名2型糖尿病患者有可能患上慢性腎病。
Invokana是一款SGLT2抑製劑，能通過阻斷腎臟對血糖的重吸收，增加尿液中對葡萄糖的排泄，降低機體血糖水準。2013年，這款新葯獲批治療2型糖尿病。近期，這款新葯正在多個臨床試驗中，評估它對糖尿病患者的更多潛在收益。今年3月，楊森宣布Invokana可以顯著降低2型糖尿病患者心血管死亡或心力衰竭住院（HHF）的風險。而在一項名為CREDENCE的臨床試驗中，研究人員進一步評估了Invokana對慢性腎臟疾病的治療效果。
在這項隨機、雙盲、設定安慰劑對照與平行組的多中心臨床試驗中，研究人員招募了約4400名2型糖尿病患者。後續研究表明，Invokana顯著改善了患者們的病情。一個獨立的數據監察委員會認為在中期分析中，該研究的數據已經達到了預先設定的終點（出現腎臟移植或透析的時間等）。因此，該委員會推薦這項臨床試驗提前終止。
3. 一勞永逸！基因療法治療2型糖尿病
近日，由UAB Barcelona的Fatima Bosch博士帶領的研究組利用基因療法，在小鼠中通過持續表達成纖維細胞生長因子21（FGF21）蛋白，成功治癒了肥胖症和2型糖尿病。這是首次在模擬人類的肥胖症和2型糖尿病的動物模型中，通過一次性基因治療達到了肥胖和胰島素抵抗的長期逆轉，並且安全有效。論文發表在《EMBO Molecular Medicine》上。
▲本研究的團隊（圖片來源：UAB）
腺相關病毒（AAV）載體技術是從非致病、無病毒包膜，天然具有複製缺陷的細小病毒發展而來。之前曾有臨床試驗顯示，利用AAV載體遞送的基因在合適的情況下能在接受者體內長期存在，給長期持續療效帶來可能。
在這項研究中，研究者單次施用攜帶FGF21基因的AAV載體，讓小鼠的肝，脂肪組織或骨骼肌持續生成FGF21蛋白。這種蛋白是由幾種器官自然分泌的一種激素，它作用於許多組織，以維持正確的能量代謝，因此對於糖尿病具有藥用價值。當使用常規方法施用時，天然FGF21蛋白的半衰期較短。出於這個原因，葯企開發了FGF21類似物/模擬物，並且已經進行了臨床試驗。然而，FGF21類似物/模擬物需要長期且定期施用，有可能引起與外源蛋白質相關的免疫學問題。相比之下，採用AAV載體的療法沒有這類副作用。
研究者通過基因治療誘導FGF21產生後，實驗動物體重減輕，胰島素抵抗降低。研究者在兩種不同的肥胖小鼠模型中成功地測試了該療法，這些小鼠模型的疾病是通過飲食或基因突變誘導的。此外研究者還發現，當給予健康小鼠這種療法時，會協助小鼠健康衰老，並防止與年齡相關的體重增加和胰島素抵抗。AAV-FGF21處理後，小鼠體重減輕，脂肪組織中的脂肪積累和炎症下降，肝臟脂肪含量（脂肪變性），肝臟炎症和肝纖維化也被逆轉，這些效果提升了胰島素敏感性，協助健康衰老，並且沒有任何不良副作用。並且，該療法還能保護肝臟因為高熱量飲食引發的肝癌風險。
研究者對三種不同組織（肝臟，脂肪組織或骨骼肌）進行改造讓其產生FGF21蛋白，都再現了結果。這為潛在療法提供了極大的靈活性，允許根據具體情況選擇最合適的組織，如果患者有某些併發症導致某種組織無法接受治療，還有其他的組織可供選擇。改造組織生成的FGF21蛋白質會被分泌到血液中，並分布在整個身體內。研究組計劃進行更多的動物實驗，最終將該療法應用於人體。
4. 3期結果積極，司美魯肽效果喜人
近日，諾和諾德（Novo Nordisk）公布了3a期臨床試驗PIONEER 3的結果，這項為期78周的研究評估了多個劑量的口服司美魯肽（semaglutide）在使用二甲雙胍（含或不含磺醯脲）未能控制病情的2型糖尿病患者中的療效和長期安全性，並與100mg sitagliptin進行了比較。
糖尿病是一種日益嚴重的全球性流行病。截至2015年，全球有4億成年人受到糖尿病的影響，其中約有1億在中國。2型糖尿病患者對胰島素產生抵抗，或不能分泌出足夠的胰島素來維持正常的血糖水準。持續的高血糖水準會導致糖尿病併發症，如心臟病、中風、腎衰竭、神經病變、下肢截肢和失明。因此，控制血糖是2型糖尿病患者急切需要達到的目標。
Semaglutide是一種新型GLP-1類似物，它是每日一次的口服藥，有望為2型糖尿病患者帶來新的治療選擇。
PIONEER 3應用了兩種不同的統計學方法來評估semaglutide的作用，包括主要監管指導所要求的主要統計方法，在無論是否停止治療和使用急救藥物的情況下評估效果，以及次級統計方法，僅描述進行治療和不使用急救藥物時的效果。
根據主要統計學方法，試驗達到了主要目標。在第26周時，與sitagliptin相比，semaglutide 7mg和14mg在HbA1c和體重方面都出現統計學顯著且優異的降低。當採用二級統計學方法時，在26和78周時，與sitagliptin相比，semaglutide 7mg 和14mg的患者出現了統計學顯著的HbA1c降低，服用3mg, 7mg和14mg的患者都出現了統計學顯著的體重降低。semaglutide具有良好的耐受性，並且與基於GLP-1的療法一致。
5. 治療1型糖尿病，新葯3期結果積極
Lexicon Pharmaceuticals近日公布了3期臨床試驗Tandem2的52周結果，該試驗是在胰島素優化過的1型糖尿病成人患者中評估Zynquista（sotagliflozin）的療效和安全性。
1型糖尿病是糖尿病的一種類型，表現為患者的身體不能產生胰島素從而導致血糖水準過高。其致病機理是負責產生胰島素的胰臟β細胞遭自身免疫反應破壞，原因可能包括多種基因和環境因素。在美國約有125萬1型糖尿病患者。儘管接受胰島素類藥物治療，但仍然約有70%的1型糖尿病患者達不到預期的小於7.0%的糖化血紅蛋白（A1C）水準指標，因此對可以和胰島素聯合使用的新型口服藥物，還有大量的未滿足需求。
Sotagliflozin是賽諾菲與Lexicon Pharmaceuticals合作開發的一種小分子、研究性口服SGLT（鈉依賴型葡萄糖共同運輸蛋白，Sodium-glucose transport proteins）-1和SGLT-2雙抑製劑。SGLT-1和SGLT-2分別影響腸道和腎臟對糖（葡萄糖）的吸收和清除，通過控制這兩種蛋白的活性，sotagliflozin改善血糖控制併產生額外的臨床益處。SGLT-2抑製劑常被用於2型糖尿病的治療。
inTandem2研究是一項雙盲、安慰劑對照、多地點的3期臨床試驗，比較了兩種劑量的sotagliflozin與胰島素優化療法（optimized insulin）聯用時，相較於單獨使用胰島素優化的藥效和安全性，試驗共招募了782名患有1型糖尿病的成人患者，在接受6周的胰島素優化治療後，患者被隨機分為三組分別接受安慰劑（n = 258），200 mg sotagliflozin（n = 261）和400 mg sotagliflozin（n = 263）。主要終點是第24周時A1C從基線的變化，次要終點包括體重，推注胰島素，FPG變化等等。
結果顯示，200mg或400mg的sotagliflozin與最大耐受劑量的胰島素療法都顯示出A1C水準和體重的統計學顯著降低。與安慰劑相比，使用sotagliflozin 400mg觀察到較低的嚴重低血糖發生率。並且還觀察到某些血糖控制元素的改善，包括空腹血糖（FPG）和血糖變化等等。
參考資料
[1] Depleting microbiome with antibiotics can affect glucose metabolism
[2] Janssen Halts Phase III Kidney Disease Trial Early after Endpoints Were Met
[3] UAB researchers cure type 2 diabetes and obesity in mice using gene therapy
[4] Oral semaglutide shows superior reductions in HbA1c and weight compared to sitagliptin in the long-term safety and efficacy trial, PIONEER 3
[5] Lexicon Pharmaceuticals Announces Positive 52-Week Results From Sotagliflozin inTandem2 Study Presented at ADA 2018 and Published in Diabetes Care
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