【專家論壇】胰島素瘤的診治經驗與思考

胰腺神經內分泌腫瘤是起源於胰腺神經內分泌細胞的罕見腫瘤，其中功能性胰腺神經內分泌腫瘤約佔22%。胰島素瘤是最常見的功能性胰腺神經內分泌腫瘤，約佔後者的70%，發病率約為0.4/10萬人。儘管胰島素瘤的惡性程度較低，但由胰島素瘤引起的長期低血糖對人體重要器官可造成不可逆損傷，嚴重影響了患者的生活品質。近年來，胰島素瘤的診斷和治療取得了長足的進步，但各級醫療中心的診治水準存在明顯差異，基層醫院誤診漏診率仍較高，因此，進一步提高胰島素瘤的規範化診治水準具有重要意義。

胰島素瘤的診斷

胰島素瘤相對罕見，臨床癥狀表現各異，易漏診誤診，且腫瘤術前定位困難，尤其對於多發胰島素瘤，漏診會導致手術失敗。因此，明確胰島素瘤的定性診斷和定位診斷是規範化治療的重要前提。

(一)定性診斷

胰島素瘤的定性診斷主要依賴臨床表現與實驗室檢查。典型的臨床表現是發作性低血糖、發作時血糖<2.2 mmol/L及進食後癥狀可緩解，即Whipple三聯征；低血糖發作時需要同時檢測血糖、胰島素、C肽、胰島素原及β－羥丁酸水準。我院既往研究結果表明，約96.0%的患者有典型的Whipple三聯征，但因低血糖發作時的臨床表現各異，高達44.3%的患者在就診過程中被誤診。其中以誤診為癲癇最常見，佔誤診總病例的64.3%。此外，低血糖發作時測定胰島素與血糖比值>0.3也是診斷胰島素瘤的重要依據，靈敏度可達89.7%。但由於目前測定的胰島素僅為真胰島素，即使胰島素與血糖比值<0.3也不能夠排除胰島素瘤的診斷。對於臨床表現不典型的患者，由於胰島素瘤可自主分泌胰島素，且不受血糖狀態的調控。因此，國內外相關指南均推薦將72 h飢餓試驗作為診斷胰島素瘤的金標準。此外，還應注意與其他低血糖症的鑒別。

(二)定位診斷

定位診斷可以明確胰島素瘤的部位、數目及是否轉移，是決定手術方式的重要手段。術前定位不明確的腫瘤可採用手術探查結合術中超聲定位。絕大多數胰島素瘤單發、直徑小，普通的影像學檢查難以發現，多發性胰島素瘤的術前定位尤為困難。近年來，隨著影像學技術的不斷發展與進步，胰島素瘤的定位診斷準確率逐漸提高，經歷了由複雜到簡單，由有創到無創的轉變。

1．術前侵入性檢查：

20世紀80年代，侵入性檢查開始運用於臨床，胰島素瘤的定位診斷準確率明顯提高。主要包括選擇性動脈造影、經皮經肝門靜脈置管取血測定胰島素、動脈刺激靜脈取血測定胰島素等。根據我院單中心經驗，上述三種方法對胰島素瘤定位診斷的靈敏度分別可達84.6%、88.1%、87%，在胰島素瘤定位診斷中發揮了重要作用。但這些檢查創傷大、費用高、操作複雜，只能在較大的胰腺中心開展，不利於全面推廣，現已逐漸棄用。近年來，超聲內鏡技術也逐步應用於胰島素瘤的定位診斷，檢出率在80%左右，可用於小的或多發胰島素瘤的定位，但患者對其耐受性較差，且檢查結果受檢查者的臨床經驗影響較大，目前僅作為CT、MRI等非侵入性檢查診斷不明確的補充手段，必要時可行超聲內鏡引導下細針穿刺活檢明確診斷。

2．術前非侵入性檢查：

3．術中定位：

術中定位主要包括手術探查和術中超聲，其定位準確率高達95%～100%，是胰島素瘤定位診斷中不可或缺的環節。即使對於術前已準確定位的腫瘤，也應該在手術中再次核實腫瘤部位和數目，避免遺漏病灶導致手術失敗。術中超聲可發現隱匿的胰島素瘤，還可探查腫瘤與血管及主胰管的關係，有助於手術方式的選擇，也有助於降低術後胰瘺等併發症的發生率。極少數情況下，術前和術中均診斷困難時可採用腫瘤活檢術以明確診斷。

胰島素瘤的治療

胰島素瘤的治療以手術治療為主，手術是唯一能夠治癒胰島素瘤的方法。對於因過度肥胖等不適宜手術的良性胰島素瘤，經多學科團隊討論後可考慮非手術治療，包括無水酒精局部注射等消融治療。對於惡性胰島素瘤，如果合併無法徹底切除的肝轉移灶或腫瘤不可切除，可採用非手術綜合治療模式，包括生長抑素及其類似物的應用、肝動脈栓塞化療及放化療等。

(一)手術治療

手術是唯一能夠治癒胰島素瘤的方法。截至目前，我院已開展各類胰島素瘤切除術700餘例，包括開腹、腹腔鏡及機器人胰島素瘤切除，是國際上最大的單中心胰島素瘤病例組。手術方式的選擇需綜合考慮腫瘤的大小、數目、位置與良惡性。對於良性腫瘤，若未侵犯主胰管則應首選胰島素瘤摘除術。若腫瘤較大，侵犯主胰管，則應根據腫瘤位置行胰體尾切除、胰腺節段切除或保留十二指腸的胰頭切除術。對於惡性腫瘤，應盡量切除原發病灶、周圍淋巴結及肝臟的孤立轉移灶，對於位於胰頭區的惡性胰島素瘤可考慮行胰十二指腸切除術，胰體尾的惡性胰島素瘤則可行胰體尾聯合脾切除。對於無法手術切除的惡性腫瘤，減瘤手術能夠減輕患者癥狀，減輕腫瘤負荷。

對於多發性胰島素瘤，局部摘除仍是主要手術方式，若部分腫瘤位置較深，局部切除有胰管損傷風險，則應行解剖性胰腺切除術。需要指出的是，腫瘤局部切除後應監測血糖，若血糖無明顯上升則應考慮有微小腫瘤殘餘或同時合併胰島細胞增生。此時應採用術中超聲聯合術中觸診仔細探查，並適當放寬解剖性胰腺切除的指征。合併多發性內分泌腫瘤1型的多發胰島素瘤常散在分布於胰腺和十二指腸，具有早期發病、潛在惡性、具有家族史及複發比例高於散髮型等特點，因此，有學者認為對於此類患者應行胰頭部腫瘤摘除加遠端胰腺次全切除術。但結合我中心的經驗，對於發病年齡較輕的患者應盡量行腫瘤摘除術，保留正常胰腺組織，避免繼發性糖尿病；若摘除術後腫瘤複發，則可行腫瘤摘除聯合胰體尾切除術。

隨著微創技術的發展和腹腔鏡器械和機器人手術系統的更新，微創理念已深入人心。微創技術在胰腺手術中的應用日臻成熟，我院已開展聯合三維腹腔鏡或達文西機器人手術系統與術中超聲對胰島素瘤進行精準切除，最大限度保留正常胰腺組織，減少手術創傷，縮短手術時間，出血、感染髮生率極低。對於胰體尾良性胰島素瘤，首選腹腔鏡或機器人胰島素瘤摘除術或保留或不保留脾臟的胰體尾切除術；對於胰頭良性腫瘤，亦可考慮腹腔鏡或機器人摘除術，必要時行Whipple術；對於惡性胰島素瘤，需根據術者微創手術所處的學習曲線及腫瘤和門靜脈等重要血管的密切程度決定是否行微創術式。尤其是微創Whipple術的開展需要嚴格把握手術指征，遵循學習曲線規律，需循序漸進、積極穩妥，盡量降低術後併發症發生率和病死率。

(二)非手術綜合治療

胰島素瘤的圍手術期管理

和加速康復外科

胰島素瘤患者的圍手術期管理涉及多方面內容，主要包括血糖管理與手術併發症的預防。對於定性定位診斷明確的患者，術前應當採取個體化加餐策略，必要時靜脈滴注葡萄糖，使術前空腹血糖維持在500 mg/L左右，以避免低血糖發作，並將血糖控制在較低水準，有利於術中切除腫瘤後的血糖監測及對比。胰瘺是胰島素瘤患者術後最常見的併發症之一，我院回顧性研究結果顯示，胰島素瘤術後臨床相關胰瘺發生率為14.4%，其中男性、手術時間>180 min、術中出血量>100 ml是術後胰瘺的獨立預後因素。因此，手術過程中應當注意保護主胰管，精細解剖，準確分辨腫瘤包膜和正常胰腺組織之間的界線，儘可能保留正常胰腺組織，同時注意控制手術時間和術中出血量。此外，術中應常規放置引流管，保持引流通暢，監測引流液澱粉酶變化，若無胰瘺發生可考慮儘早拔除引流管，根據實際情況決定是否應用生長抑素類藥物。隨著加速康復外科在胰腺外科中的應用逐漸普及，胰島素瘤術後患者恢復快，拔管時間短，下床活動時間早，恢復經口進食早，住院時間亦明顯縮短。

多學科治療協作組

多學科治療協作組(multidisciplinary team，MDT)已在我國進入快速發展的階段，成為胰腺疾病診治的重要組成部分。胰島素瘤的定性診斷、定位診斷、手術治療及其他綜合治療涉及內分泌科、放射科、核醫學科、消化內科、胰腺外科及腫瘤科等科室，我中心定期開展MDT疑難病會診，整合這些科室的資源，針對診斷不明確、疑難複雜的胰島素瘤病例進行討論，制定具體的診治計劃和方案，同時分配各科室診療任務，可明顯提高疑難胰島素瘤患者的診治效率。儘管MDT在胰島素瘤診治中有諸多優點，但涉及多科資源整合，推廣和實施難度較大，診療流程仍需進一步規範。

展望

近年來，胰島素的定位診斷髮展迅速，微創治療也日趨成熟。但由於我國地域遼闊，不同地區之間醫療水準發展尚不均衡，基層醫院的胰島素瘤診治體系尚不規範。尤其是多發性、微小的胰島素瘤診治目前仍存在瓶頸，對於診治體系相對完善的大型胰腺中心，應當積極探索並簡化胰島素瘤的規範診治流程，逐步推廣至基層醫院。同時應發揮胰腺外科相關學組的作用，制定胰島素瘤的診治規範與共識，聯合多中心開展臨床研究，推動胰島素瘤診治體系的均衡發展，從而進一步提高我國胰島素瘤的規範化診治水準。