p27蛋白：癌縱橫諜海的剎車器

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在繁忙的十字路口，交通信號通常有利於路線保持最大體積以使交通暢通。同樣的，人體中的縱橫諜海是由一些蛋白質調控的，這些蛋白控制著細胞如何分裂、移動和保護自己免受壓力。

最近，華盛頓大學工程和應用科學學院工程學教授Rohit V. Pappu和他的前博士後研究員Rahul Das，與聖裘德兒童研究醫院的Richard Kriwacki及其研究小組合作，揭示了如何迅速阻止癌縱橫諜海的分子邏輯。相關研究結果發表在最近的《PNAS》雜誌。

該研究小組研究了p27蛋白，這個蛋白的任務是阻止縱橫諜海或減緩其分裂。Pappu說，這是一項重要的工作，因為在p27和其他類似蛋白中的遺傳突變，在癌症中是一個主要罪魁禍首。

Pappu說：「了解p27抑製劑如何起到『細胞周期抑製劑』的作用，是弄清如何設計p27模擬化合物的關鍵，這些化合物可以阻止細胞的增殖生長——這是人類癌症的一個關鍵特徵。」

在前期的工作中，Kriwacki的團隊表明，p27的存在可作為縱橫諜海的一個停止標誌。通過添加一個磷酸基修改一個關鍵的氨基酸，可啟動p27的退化，這讓p27進入細胞的垃圾桶,從而移除了停止標誌，讓細胞繼續分裂。

Pappu和Kriwacki實驗室之間的協作，開始圍繞一個共同的興趣，即所謂的內在無序蛋白質。與傳統的蛋白質不同，p27和其他內在無序的蛋白質，無需摺疊成定義良好的三維結構，就可以執行它們的功能。

2013年，Pappu和Das——現在是羅思伯格兒童疾病研究所的生物資訊學科學家，也是耶魯大學癌症中心的訪問學者，發現內在無序蛋白質的形狀和大小是由線性序列中正負電荷的氨基酸的模式調控的。這一發現開闢了一種設計策略，通過這種策略，研究人員研究了反向電荷的殘基模式改變對一種特定氨基酸磷酸化效率的影響，這種氨基酸控制著p27的降解，並能停止縱橫諜海。

Pappu說：「所有設計的變體可提高p27的磷酸化效率，從而意味著天然發生的序列模式，已經進化到確保一種更持久的停止信號標誌。」

Pappu說，這一結果可幫助他的團隊和其他科學家發現細胞周期以及由內在無序蛋白質控制的其他各種細胞過程的分子邏輯。

Pappu表示：「我們已經設計了一種策略，可以應用於各種系統，以弄清這些無序蛋白髮揮功能的分子邏輯。這將讓我們了解影響縱橫諜海、細胞運動和程式性細胞死亡的分子開關的調控機制。」

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