延緩衰老？Nature子刊：基因編輯讓早衰小鼠壽命延長25%

Salk研究人員利用基於CRISPR的基因療法治療小鼠的早衰。視頻來源：Salk Institute

年齡增長會增加很多疾病發生的風險，例如心臟病、癌症和阿爾茲海默症。所以，科學家們一直在試圖找到延緩衰老的方法。

2019年2月18日，《Nature Medicine》期刊上發表一篇最新文章，揭示了一種新的基因療法或有助於延緩衰老。

來自Salk研究所的科學家們利用CRISPR/Cas9基因編輯技術，成功抑製了患有Hutchinson-Gilford早衰綜合征的小鼠的快速衰老。這一罕見疾病同樣也折磨著人類。

「衰老是一個複雜的過程，細胞會在這一過程中失去功能。所以，我們需要找到驅動衰老的關鍵分子。」文章作者、Salk研究所基因表達實驗室教授Juan Carlos Izpisua Belmonte表示，「早衰是一種研究衰老的理想模式，因為它允許我們設計乾預措施，並對其改進、驗證。」

早衰病因

Hutchinson-Gilford早衰症是一種罕見的致命性遺傳疾病，其主要的致病因素是LMNA基因的突變。

通常，LMNA基因在細胞內表達兩種相似的蛋白質：核纖層蛋白A（lamin A）和核纖層蛋白C（lamin C）。該基因的突變會讓核纖層蛋白A轉變成早衰蛋白（progerin），一種縮短、有毒版的核纖層蛋白A，會隨著年齡增長而累積，並在早衰患者體內加劇。

無論是人類還是小鼠，早衰都會引發許多衰老的跡象，包括DNA損失、心臟功能障礙和壽命顯著縮短。

「我們的目標是減少因LMNA基因突變而導致細胞內progerin積累的毒性。」文章共同一作、Izpisua Belmonte實驗室的研究員Hsin-Kai Liao解釋道。他們推測，通過CRISPR / Cas9技術可以實現這一預期。

圖片來源：CC0 Public Domain

研究團隊利用腺相關病毒（AAV，插入有兩種合成的引導RNAs和報告基因）將CRISPR/Cas9系統傳遞早衰小鼠模型的細胞中。引導RNA將牽引Cas9蛋白靶向特定的DNA，並進行剪切，使得核纖層蛋白A和progerin失去功能，但是並不會破壞核纖層蛋白C。報告基因負責幫助研究人員追蹤被AAV感染的組織。

治療2個月後，患病小鼠變得更強壯、更活躍，它們的心血管健康得到了改善，主要表現為主動脈血管退化減弱、心率遺傳緩慢發作延遲（這是早衰和老年人常出現的兩個問題）。

兩隻相同年齡的早衰小鼠，左側小鼠接受治療（更大、更健康），右側小鼠未接受基因治療。（圖片來源：Salk Institute）

總體而言，使用CRISPR/Cas9技術靶向核纖層蛋白A和progerin，可以顯著改善早衰小鼠的生理健康和壽命。治療後的小鼠表現出與正常小鼠相似的活動水準，並且它們的壽命大約增加了25％。

這是基因編輯療法首次應用於早衰症的治療。「如果可以提高病毒感染各種組織的效率，我們將有望進一步延長壽命。」 Izpisua Belmonte實驗室的博士後Pradeep Reddy表示道。當然，現在還只是開始，依然需要投入很多研究。

責編：探索君

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參考資料：

1）Single-dose CRISPR–Cas9 therapy extends lifespan of mice with Hutchinson–Gilford progeria syndrome

2）A new CRISPR/Cas9 therapy can suppress aging

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