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擊敗遺傳病:他們讓患兒再次站立

阿德裡安· R · 克賴納(左)和弗蘭克· 本內特(右)在科學突破獎現場的紅毯上。

克賴納教授和本內特博士共同研發的基因療法,可以解決脊髓性肌萎縮症帶來的癱瘓和早夭。而這也是FDA在這種病症上批準的第一種也是唯一一種藥物。因為這項研究,他們獲得了2019年科學突破獎生命科學獎。

撰文 | 羅凱

每次回想2014年的夏天,女兒艾瑪·拉爾森(Emma Larson)剛被確診患有脊髓性肌萎縮症(Spinal Muscular Atrophy,SMA)時,戴安娜·拉爾森(Dianne Larson)的感覺就像跌入深淵。在疾病的威脅下,戴安娜根本不會想到,艾瑪會在接下來的5年裡能奇跡般的恢復健康。也不會想到,在5年後,她會和丈夫一起出現在2019年科學突破獎(BreakThrough Prize)的頒獎典禮上,向創造這個奇跡的阿德裡安·R·克賴納(Adrian R. Krainer)教授和弗蘭克·本內特(Frank Bennett)博士表達自己的感謝和敬意。

2013年的深冬時節,室外的寒風吹得室外的樹乾直搖晃,街上的人也戴著口罩,免得凌冽的空氣直接把臉都凍僵。住在美國紐約州長島的戴安娜只好讓她半歲的女兒艾瑪在家裡玩。鄰居的孩子都開始慢慢學著往前爬時,艾瑪卻有些反常,她連把腿彎起來,用手臂支撐前身都做不到,有時連抬頭都顯得有些困難。戴安娜隱約覺得孩子生病了,她得帶著艾瑪去醫院看看。

沒想到,來來回回折騰了半年時間,也沒有什麽進展。直到2014年的7月做了基因檢測,艾瑪才被確診為脊髓性肌萎縮症。戴安娜聽到這個消息的時候都驚呆了,她的丈夫也在醫生的言語間感受到了絕望。“這種疾病目前並沒有好的療法,也沒有對症的藥,是嬰兒致死率最高的疾病,”醫生說。

這時的拉爾森夫婦才知道,在全世界範圍內,每6000到10 000名新生兒中,就可能出現一例脊髓性肌萎縮症,如果病症出現得特別早,嬰兒極有可能早夭。患者會出現肌肉無力,身體癱軟的現象。逐漸地,依靠肌肉才能正常發力的骨骼也開始扭曲變形。主要由肌纖維組成的心髒也會表現出衰竭等現象。但凡與肌肉組織有關的生理活動,都會在患上這種疾病以後,出現各種不同程度的功能失調。醫生在確診艾瑪患上了脊髓性肌萎縮症時,特意說明了她屬於SMA-2型:一般是在半歲到一歲之間發病,大部分患者會失去獨坐的能力,能夠活上數十年,但只能依靠輪椅生活。

事實上,根據現有對脊髓性肌萎縮症的分類,一共有四種。首先是SMA-1型,這也是最常見的一種類型,多數患病的嬰兒可能在半歲以內就出現病症,其中超過四分之三的患者會在兩歲以內去世。其次是SMA-2型,也就是艾瑪患病的類型。再次是SMA-3型,這種病人已經很少,一般會在一歲以後三歲以前出現病症,疾病的程度比較重但比2型稍好。最後則是SMA-4型,患者佔比不到總數的1%,這種患者一般在成年後才出現病症,肌肉會出現萎縮或無力的現象,而他們的壽命似乎並不會受到明顯的影響。然而,在實際應用中,醫生還會劃分出一種叫做SMA-0型的分類,患者在出生時就已經表現出病症,要通過呼吸支持系統才能勉強維持生存。雖然這種特殊的種類極其凶險,好在發病率並不高。

一拍即合

對於脊髓性肌萎縮症的焦慮,不止患者的父母才有,作為醫藥公司Ionis創始人之一的弗蘭克·本內特也覺得這件事不可理喻。他有檢索疾病研究進展的習慣,同時也會關注醫療方案的進展。當他看到關於脊髓性肌萎縮症的醫療方案時直搖頭:如果患者無法獨坐,則提供輪椅或坐立輔助設備;如果患者已經出現呼吸或者吞咽困難,需要直接提供呼吸支持系統。這些方案只能提供最粗淺的手段應對表面症狀,在真正解決疾病時體現的無力感讓人有些絕望。

在持續跟進的過程中,本內特在學術期刊《自然·結構生物學》(Nature Structural Biology)上發現了一篇非常有意思的文章。文章中提到了一種人工合成的RNA樣分子,如果用於人類,或許可以從根源上解決脊髓性肌萎縮症。於是他迫不及待地和文章的作者、美國冷泉港實驗室的分子生物學家克賴納教授聯繫。這時才2004年,距離那篇文章發表不到一年時間。

初次見到克賴納教授時,本內特心裡其實已經非常看好他們的合作。本內特的性格外向,喜歡主動整合各種資源推進自己的項目。克賴納則非常穩健,他貼耳的絡腮胡和沉穩的面相透露著典型精英知識分子的氣息,他的自律和毅力基本毋庸置疑。於是他們一拍即合,開始分工協作,希望快速把這種極具潛力的成果轉化為有實際用途的藥物。

克賴納的氣質看起來有家族的學術傳統,但實際上,他的父輩當時生活在兩次世界大戰間反猶太浪潮下的東歐。作為猶太家庭他們不得不逃離生活多年的羅馬尼亞,在1930年左右搬遷到南美的烏拉圭。他和他的哥哥都是家裡有機會接觸高等教育的第一代,而在上大學以前,他也很少有機會讀到最前沿的科學研究。那些在高中時能讀到書都非常滯後,只能講講經典的遺傳學和演化學。對遺傳和基因的興趣,又讓他無意在烏拉圭求學,所以只有把眼光投向了美國的哥倫比亞大學。本科畢業後,他在哈佛大學獲得了博士學位,這也為後續的研究生涯做好了充足的準備。

阿德裡安· R · 克賴納

在那時的烏拉圭,幾乎沒人這麽做,他就像一個先行的探險者。有意思的是,這種探險精神基本延續到了日後所有的研究工作中。在進入專業的科研領域以來,他的關注點基本集中在RNA剪接(RNA splicing)機制,這種專注無疑讓他發現了很多前沿的科學問題。當然,其中也包括通過理解基因剪接的機制,尋找解決脊髓性肌萎縮症的方案。

拯救運動神經元

實際上,20世紀初期以來,逐漸有醫生開始系統性地記錄這類疾病,可惜的是,在隨後的上百年中,人們只能看著患者逐漸變得衰弱而無法解釋其中的原因,也不能真正幫他們解除病痛。直到1995年時,法國的蘇茲·列斐伏爾(Suzie Lefebvre)和莉迪·比爾根(Lydie Buirglen)等科學家在頂級學術期刊《細胞》(Cell)上發表文章,才清晰地解釋了基因層面的致病原因。

人體內有一種叫做SMN-1的常染色體基因,通常情況下,它可以恰如其分地表達出足量的SMN蛋白。對於人體而言,這種蛋白質至關重要,因為它可以促進運動神經元的正常發育。運動神經元在中樞神經系統和執行最終命令的肌肉組織之間架起了一座關鍵的橋梁,只有通過它的調節,肌肉才能正常發育並且完成最終的使命。一旦SMN-1基因遭到破壞,SMN蛋白不足,無法為運動神經元的發育提供有效的支撐,這個系統就會崩潰,最終導致肌肉萎縮,骨骼變異,器官衰竭……

在患有脊髓性肌萎縮症的人群中,有95%以上都是因為這個基因出現了突變,無法產生功能正常的SMN蛋白。但是,人體內還有一套備用系統可以產出SMN蛋白。這種基因名為SMN-2,跟SMN-1十分接近。唯一不同的是其中一段編碼出了錯,使它只能產出少量功能正常的SMN蛋白。而整個出錯的過程,就在克賴納教授一直關注的RNA剪接領域。

SMN-2是位於DNA上的一個基因,要想指導蛋白質的合成,還需要很多步驟。首先pro-mRNA會把這個基因的資訊完整地從細胞核中複製出來;之後,通過RNA的剪接機制會去掉內含子,保留外顯子,生成一段可以直接指導蛋白質生產的RNA。可惜,由於錯誤的資訊,使其中一個外顯子無法保留到最終的RNA片段中,也就很難產生運動神經元所需的那種SMN蛋白。好在這個問題比SMN-1的突變更好解決。

克賴納教授研發出了一段反義寡核苷酸(antisense oligonucleotides,ASO),可以直接貼到pro-mRNA的片段上,從而影響遺傳資訊,在RNA剪接的過程中保留之前會被剪切掉的那個關鍵外顯子。簡單來說,通過這種方法,SMN-2基因也可以像SMN-1基因那樣,正常產出的SMN蛋白了。一旦運動神經元得以保全,不僅能夠穩定脊髓性肌萎縮症的病症,還能逐漸改善患者的身體機能。

看起來,基礎研究到這裡已經告一個段落,要把反義寡核苷酸開發成藥物提供給患者也不過是向前踏出一步。但是,直到2011年,他們才突破各種問題,將這項研究推向臨床試驗。期間,克賴納教授和他的團隊不得不反覆確認這種機制在小鼠或者其他哺乳動物模型中的響應機制和安全性,而本內特博則和團隊共同研究如何更經濟有效並且安全地將這種藥物遞送到生物體中,從而產生預期的效果。

在2011年的一期臨床試驗中,他們希望確認單劑量以及劑量遞增的過程中,藥物本身的效果、安全性和容忍性,以及在兒童使用藥物時整個的藥物代謝的動力學過程。良好的結果讓他們很快將臨床試驗推進到了第二期。此時藥物已經有了確定的名字,叫nusinersen,而商品名則為SPINRAZA?。

當拉爾森夫婦帶著脆弱的艾瑪找到克賴納教授時,已經是2015年的初夏,當時這種藥物依然處於臨床試驗階段。仔細了解臨床試驗可能會面臨的風險後,拉爾森夫婦還是決定為艾瑪爭取這次機會。好在用藥兩個月後,小艾瑪的情況明顯好轉。之後,她還是會定期接受藥物注射,定期接受檢查。

小艾瑪在接受治療後,已經能夠正常站立了。

拍攝:Kathy Kmonicek

第一和唯一

審核新藥時,美國食品及藥品管理局(FDA)以嚴苛和耗時而聞名。但是,當他們面對的患者主要是嬰幼兒,病情又如此痛苦的脊髓性肌萎縮症時,還是啟動了快速通道(fast track designation)和優先審核(priority review)機制。於是,在耗時十多年後,這種藥品終於在2016年的聖誕節前夕獲得了FDA的認證。對於很多患者和家屬而言,這簡直就像是專門為他們準備的聖誕節禮物。而到目前為止,這是第一種也是唯一一種用於治療脊髓性肌萎縮症的藥物。

因為在解決脊髓性肌萎縮症方面的貢獻,克賴納教授和本內特博士共同分享了2019年度的科學突破獎生命科學獎(BreakThrough Prize in Life Science)。在2018年11月4日的頒獎典禮現場,戴安娜穿著一身墨黑色的禮服,與丈夫和艾瑪一起出現在了頒獎典禮的舞台上。而此時的艾瑪非常活躍,穿著粉紅色的禮服坐在輪椅上,但她已經完全可以獨自站立和行走了。

在舞台上,戴安娜面向這兩位科學家所在的方向,無不深情地說:“感謝兩位科學家持續多年的研究,感謝你們在多少個不眠之夜研究這寶貴的藥物,感謝你們犧牲掉與家人相聚的時間,換回我們與家人相聚的可能。有科學,我們才有了希望。”

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