世界肝炎日 | 「積極預防，主動檢測」——消除肝炎，從檢測抓起

張欣欣教授

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院

臨床病毒研究室主任

編者按：今天是第八個世界肝炎日，世界衛生組織（WHO）將今年的活動主題定為「檢測治療肝炎」，我國國家衛生健康委員會疾病預防控制局確定的宣傳主題為：積極預防，主動檢測，規範治療，全面遏製肝炎危害。

為了更好地普及病毒性肝炎防治的相關知識，我們特別邀請上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院臨床病毒研究室主任張欣欣教授進行了深度訪談。張教授表示，WHO提出了到2030年消除作為重大公共衛生威脅的病毒性肝炎的總目標。實現這一全球性目標，首先要從源頭上控制，加大關於肝炎傳播途徑的公眾宣傳，提升對病毒性肝炎的認知，加強高危人群主動進行檢測的意識。因為只有儘早地發現肝炎，明確治療指征，才能夠儘早治療、儘快治癒。對於慢性肝炎患者來說，選擇專業、科學、規範的診治方法是肝病康復的關鍵。

我國病毒性肝炎診治現狀

1、我國病毒性肝炎的診斷率有待提高

我國是病毒性肝炎大國，特別是乙型肝炎（以下簡稱B肝）、丙型肝炎（以下簡稱C肝）波及範圍較廣，且因乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）長時間感染後，可進展為肝硬化、甚至肝癌，對於公眾和社會的危害較大。我國從1992年開始施行新生兒B肝疫苗普遍接種，根據全國普調結果顯示，施行B肝疫苗接種後我國人口B肝表面抗原（HBsAg）攜帶率已經從9%降到7%，但由於我們人口基數大，因此感染的人群還是很龐大。然而在這些B肝感染人群中，真正已經得到診斷的約佔20%，獲得治療的只有10%。就C肝來說，其診斷率、治療率更低。

WHO提出到2030年，肝炎患者的診斷率要達到90%，治療率達到80%。世界肝炎聯盟最近發起了為期三年的「尋找迷失的數百萬」活動，旨在推動實現這一全球性目標。目前，我國離這個目標還存在很大差距。

2、消除肝炎，呼籲從主動檢測做起

為做好肝炎防控，有幾個方面的工作可以進一步加強：第一是繼續嚴格篩查獻血員和血製品；第二是繼續擴大B肝疫苗接種覆蓋率，使一些偏遠的地區民眾也能夠獲得及時、準確、正確的接種；第三是進一步提高患者及公眾對病毒性肝炎的危害及其預防的認知度，特別是加強對C肝的認知。大家現在對B肝的認知比較多，預防意識也比較強，但是對C肝的知曉率很低，因為C肝病毒在感染後沒有任何癥狀，如果不主動篩查很難被發現，等到出現癥狀時，病情往往已經發展到肝硬化的程度，因此C肝的早期篩查尤為重要。

今年我國世界肝炎日的主題是：積極預防，主動檢測，規範治療，全面遏製肝炎危害，其中特彆強調「主動」這個觀念，因為C肝的傳播途徑主要是血液傳播，有過輸入血製品、不恰當的性行為、吸毒、注射器不潔等高危行為的即為C肝感染高危人群，國外比較強調高危人群的主動篩查，這一舉措在C肝的防控上有著非常積極的作用。

3、病毒性肝炎診治最新進展

近年來，世界各國的醫務工作者和科學家都在B肝和C肝的防治方面做了極大的努力，無論是歐美還是我們國家針對B肝和C肝的防治指南也在不斷更新中。目前來說，B肝的診斷試劑能夠滿足日常診斷和療效評估的需要，此外一些新的檢測方法也在不斷探索當中，包括HBcAg定量、抗-HBc定量、HBV RNA檢測等。關於B肝的治療藥物，目前主要還是干擾素和核苷（酸）類似物，很多的醫務工作者在不斷探索單葯治療、序貫治療、初始聯合等不同治療方案，對於患者進行個體化治療以提高療效。

另一方面，隨著治療方法的改進、定量檢測技術的不斷優化，對慢B肝患者已經開始採用精準的個體化治療方案。在治療前及治療中，我們可以根據HBsAg的定量、HBV DNA的定量或者是HBeAg的定量檢測來制定治療方案，對治療應答進行預測，及時對治療方案進行調整，以及對患者停葯後是否複發的可能性提供預判依據。

除此之外，新的治療藥物也在積極研發當中，國外有不少藥物已經進入到I期、II期臨床試驗，我們期待這些藥物可以給B肝的治療帶來新的突破。

C肝的治療在近幾年有了非常大的突破。DAA小分子化合物對C肝的抗病毒治療起到了根本性的改變，目前治癒率可以達到95%以上。雖然DAA藥物在我國已經上市，但是費用比較昂貴，而且沒有進醫保，所以治療這一塊還有更多的工作需要我們去推進。此外，在DAA抗病毒之後是不是能夠完全抑製病程向肝硬化進展，完全預防肝癌細胞，仍有待我們進一步研究。

B肝的檢測

雖然有新的B肝標誌物檢測在研發當中，但是目前臨床上常用的血清學指標還是HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe還有抗-HBc，以及HBV DNA定量檢測。

HBsAg是B肝感染後首先出現的血清學標誌物，因為檢測方法簡單、且靈敏度高，也是目前臨床上應用廣泛的HBV感染血清標誌物，隨著HBsAg定量檢測技術的進步，我們對疾病檢測的過程有了些新的認識。例如， HBsAg水準在治療前和治療中能夠預測干擾素的療效。有研究表明，治療前HBsAg > 10,000 IU/mL，且HBV DNA＞2×108IU/mL的患者干擾素的療效較差。HBeAg陽性慢性B肝患者接受聚乙二醇化干擾素α治療，如果24周HBsAg<1,500 IU/mL，繼續單葯治療至48周可獲得較高的HBeAg血清學轉換率。

HBV DNA定量檢測是抗病毒起始治療的關鍵依據。不論是歐洲的EASL指南，還是美國AASLD指南，抑或是中國指南，在是否進行抗病毒治療的判定上，HBV DNA都是關鍵的一個因素。以中國和美國的指南為例，當HBV DNA≥20,000 IU/mL（HBeAg陽性）或≥2,000 IU/mL（HBeAg陰性）+ ALT≥2×ULN或肝臟顯著炎症或纖維化，可以開始治療。對於肝硬化患者，抗病毒治療的指征可以放寬，只要HBV DNA陽性，無論ALT及HBeAg的情況均應開始治療。歐洲指南則更加積極：當HBV DNA>2,000 IU/mL + ALT> ULN或肝臟顯著炎症壞死或纖維化，即開始治療。研究表明，基線和治療早期的HBV DNA水準可作為核苷（酸）類藥物療效的預測因子，治療中HBV DNA定期檢測可有效監測療效、幫助識別高風險患者，停葯後監測HBV DNA可幫助判斷病毒複發率。

2、應對HBV基因組高突變率，檢測技術不斷革新

HBsAg突變率高發為B肝的檢測與防治帶來了新的挑戰。HBsAg突變會導致患者HBsAg檢測結果為陰性，但其血清和/或肝臟中仍存在HBV DNA，這種情況稱為隱匿性HBV感染（OBI）。OBI患者如果作為獻血者或肝移植供體，將會對輸血和手術安全構成重大隱患。另外，它可能導致抗病毒治療應答誤判以及疫苗保護失敗。

血清學檢測試劑的設計不僅要滿足靈敏度和特異性，還要具備HBsAg突變檢測的能力，將漏檢的可能性降到最低。這就要求試劑研發的過程中，對於捕獲HBsAg的抗體的篩選，應選取適當的抗體，能夠檢測出儘可能多的突變株。

HBV DNA檢測對B肝的診斷、治療等都非常重要，因此檢測的準確性和靈敏性非常關鍵。目前我們中國市場上診斷試劑分國產、進口兩大類，檢測靈敏度有一般的500 IU/mL到比較靈敏的是20 IU/mL。在經濟條件允許的情況下，用高靈敏度、高精確度的試劑比較好；如果經濟條件有一定限制，至少我們在病毒低載量的情況下，或者有非特異性的抑製物或者在關鍵的診療節點上使用高靈敏的檢測試劑，例如：決定是否改變治療方案，是否需要停葯等問題。根據我們醫院這些年的使用經驗，羅氏診斷cobas HBV DNA試劑的靈敏度比較穩定，檢測結果也比較可靠。

C肝的檢測

1、加強高危人群的C肝篩查意識

由於C肝發病非常隱匿，不太容易引起患者的注意，我們更應該強調篩查，特別是高危人群，比如：做血液透析的患者、接受創傷性檢查的患者、需要手術的患者、有高危的性行為或用了不潔注射器的人群等，都應提倡主動檢測。對於醫務工作者來說，我們有義務加強宣傳，提高公眾對C肝的認知度，從而提高它的診斷率和治癒率。

2、C肝檢測方法及注意事項

C肝的篩查目前首選的方法是C肝抗體檢測，方便、穩定，在C肝抗體陽性情況下，需進一步做HCV RNA檢測，這是為了確定是否需要抗病毒治療。另外，對於血站來說，中國也像其他歐美國家一樣，除了用抗體篩查，也要進行HCV RNA的檢測，這是為了進一步減少漏檢率。

關於採用的檢測試劑，應該強調選擇靈敏度高、特異性好的試劑。此外，C肝抗體的產生還存在一個「視窗期」，因此選用的診斷試劑其視窗期越短越好。以我們醫院的使用經驗，羅氏診斷C肝抗體檢測試劑採用了雙抗原夾心法，即對IgG和IgM抗體都能檢測，因此穩定性更高，而且視窗期相對其他試劑來說也最短。

3、DAA治療下HCV RNA的監測頻率和指導意義

C肝在DAA的治療上更加強調了HCV RNA檢測的靈敏性，而且在DAA治療方案的選擇和療程優化的設定上，對RNA檢測結果也提出了更高的要求。如果還是停留在相對比較低的檢測靈敏度，可能引起臨床醫生誤判，對患者造成很大的損失。目前關於DAA治療目標是完成治療後12或24周 HCV RNA持續低於檢測下限。治療中的監測也要及時，建議至少進行4次病毒載量檢測（通常在治療開始時及治療後的第4周、治療結束時、治療結束後12周均應進行檢測）。

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