小細胞肺癌有了新療法，免疫+靶向治療指引新方向

近年來，免疫治療與靶向治療的研究開展的如火如荼，但小細胞肺癌一直以來都是發展的盲區。小細胞肺癌令不少人聞風喪膽，雖然僅佔肺癌15%，但是難以治癒，5年生存率僅為5%-10%。

小細胞肺癌往往在疾病發現時即發生了遠處轉移，而失去手術或根治的機會，此時化療就成了標準療法。除了傳統化療外，沒有可供選擇的靶向葯，可供選擇的免疫治療也非常有限。

但是，就在近期JTO雜誌報導了一個免疫（德瓦魯單抗）+靶向（奧拉帕尼）治療複發性小細胞肺癌的試驗數據，讓我們看到了PD-L1單抗與PARP抑製劑聯合治療的曙光。

PARP抑製劑聯合PD-L1單抗治療小細胞肺癌取得臨床獲益

一項登記號為NCT02484404的II期臨床試驗，展開了PARP抑製劑+PD-L1單抗治療SCLC。本研究一共納入了20例複發性的小細胞肺癌患者，中位年齡為64歲（按年齡由小到大排序時，位於中間的年齡即為年齡中位數），60%的患者屬於鉑類耐葯/難治性疾病。入組後接受德瓦魯單抗（PD-L1單抗）+ 奧拉帕尼（PARP抑製劑）治療。

研究數據顯示，在19例可評估的患者中，2例（10.5%）達到完全緩解，包括一個肺腺癌EGFR突變轉化為小細胞肺癌的患者；4例（21.1%）患者觀察到臨床獲益，他們均被證實為疾病緩解或長期穩定（≥8個月）。直至試驗數據截止，仍有兩位患者的病情長期穩定。

在這個II期試驗中，我們看到了小細胞肺癌患者的完全緩解達到了10.5%、臨床獲益達到了21.1%。也就是說，超過五分之一的患者的疾病得到緩解或者長期穩定。更有甚者，在試驗數據截止時仍有2位患者病情處於長期穩定狀態。

當然，不良反應也不容小覷。該研究顯示，最常見的治療相關不良事件為貧血（80%）、淋巴細胞減少（60%）和白細胞減少（50%）。與其他免疫治療腫瘤的常見不良反應大致相同。

PARP抑製劑、PD-L1單抗為什麼能夠達到強強聯合的效果？

目前市面上已有多種PARP抑製劑如奧拉帕利、尼拉帕尼、盧卡帕尼等，這三種PARP抑製劑都由FDA獲批用於維持治療有卵巢癌患者，恰好PARP抑製劑能夠抑製DNA發生損傷的腫瘤細胞的修復，給腫瘤細胞帶來致命一擊以達到抗腫瘤目的。

PD-L1在多種實體瘤中持續表達，如肺癌、肝癌、乳腺癌、鱗狀細胞癌以及卵巢癌等。通過PD-L1與T細胞表面PD-1結合，就如同給T細胞使用了障眼法，對腫瘤細胞視而不見，使其逃避了免疫系統的監視及殺傷，繼續逍遙法外。而PD-L1單抗則是揭開了腫瘤細胞「欺騙」T細胞、逃避T細胞識別的面紗，幫助恢復T細胞對腫瘤細胞識別和殺傷。目前市面上常見的四種免疫抑製劑，分別是德瓦魯單抗、阿特朱單抗、納武單抗，派姆單抗。然而目前獲FDA批準小細胞肺癌的PD-L1單抗阿特珠單抗（一線治療）。

這二者看起來似乎不搭界，但是為什麼二者聯合使用能夠擦出神奇的火花呢？是否有新的抗腫瘤機制呢？

PARP抑製劑是否能夠作為維持治療協助PD-L1發揮療效？

值得單獨提出的是，實驗相關研究包括強製性的治療前和治療中活檢，對CD8+T細胞進行免疫表型的分層分析發現，64%表現為免疫豁免型，21%和14%表現為免疫炎症型和免疫沙漠型，而在所有免疫炎症型的患者中都觀察到了腫瘤緩解。

當然，這三個名詞對很多人來說是陌生的。免疫沙漠是指僅有少量或者沒有免疫細胞（CD8+T細胞）出現在腫瘤微環境中，PD-1/PD-L1抑製劑對這個表型沒有作用。免疫豁免是指腫瘤細胞周圍有大量免疫細胞（CD8+T細胞）存在，但不能滲透到腫瘤細胞內核，這時候就很難發揮抗腫瘤效應。而免疫炎症是指腫瘤細胞內部、基質、周圍環境均有大量的免疫細胞（CD8+T細胞）浸潤，處於激活或半激活狀態，容易在該免疫表型中發揮抗腫瘤效應。

從上文可以看出，免疫療法治療小細胞肺癌可以得到一定的解釋，那PARP抑製劑在小細胞肺癌中的作用呢？

就拿卵巢癌來說，這是一個不斷治療、反覆複發的過程。然而PARP抑製劑作為維持治療的出現，通過抑製DNA發生損傷的腫瘤細胞的修復，延緩了攜帶卵巢癌患者複發的進程，有效的延長患者的生存時間。

那麼，我們是否可以認為，PARA抑製劑在小細胞肺癌的治療中能夠像治療卵巢癌一樣，作為維持治療取得療效。

然而，PARP抑製劑主要是通過抑製DNA發生損傷的腫瘤細胞的修復達到抗腫瘤的目的。但是本研究呈現的材料缺乏類似BRCA突變的基因及相關的酶類，那麼PARP抑製劑是如何產生作用的呢？

到底是存在我們尚未發現的基因能夠使腫瘤細胞的DNA損傷修復功能受限，還是存在相關的酶類，還是兩種藥物之間的相互作用引起，抑或是其他？然而，就目前的機制，我們暫時不能明確解答為什麼PARP+PD-L1能夠強強聯手發揮療效，期待接下來有循證醫學能夠證明二者的療效。

就目前形勢來看，免疫檢查點阻斷對小細胞肺癌（SCLC）的療效似乎有限，我們該如何提高療效。總的來看，雖然免疫+靶向的聯合治療方案有效率的提高不是那麼明顯，樣本量也不夠多，但對於缺少治療方案的鉑耐葯/難治性小細胞肺癌，除了免疫治療外，這也是一種潛在的選擇。期待接下來的試驗數據及其他研究能夠為小細胞肺癌患者指引方向！