每日最新頭條.有趣資訊

免疫治療:致命心臟毒性該如何應對?

不想錯過界哥的推送?

深度解讀免疫檢查點抑製劑與心臟毒性。

眾所周知,免疫檢查點抑製劑(ICI)是一種新的抗癌療法,目前在腫瘤研究中備受矚目。隨著應用於各種腫瘤的ICI成功上市,其改變了實體瘤的治療格局,展現出巨大的臨床應用前景。但是由ICI所引發的不良反應也很常見,主要包括疲勞、皮疹、胃腸道反應和轉氨酶增加等。儘管心臟毒性發生率不高,但其發病嚴重,死亡率高。

近日,《柳葉刀》子刊上發表的一篇文章全面解讀了ICI所介導的心臟毒性[1],主要包括該不良反應的發病危險因素、臨床表現、相關治療和臨床管理,跟著小編一起來了解下吧。

01

ICI相關心臟毒性的潛在風險因素

ICI相關心臟毒性的潛在風險因素主要包括:

  • 治療相關因素:如免疫抑製劑的雙葯聯合或者免疫治療與其他能夠產生心臟毒性的抗癌藥物聯用;


  • 並發的免疫相關毒性反應:如ICI相關的骨骼肌炎;


  • 以前患過心肌損傷的心血管疾病:如心肌梗死、心力衰竭、心肌炎、之前應用過蒽環類化療藥物、之前在抗癌治療中發生過左心室功能不全;


  • 既往自身免疫性疾病:如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、結節病等;


  • 腫瘤相關的因素:如腫瘤中表達心臟相關的抗原、心臟T細胞克隆;


  • 遺傳因素:至今未報導。

02

ICI相關心臟毒性的臨床表現

如上圖所示,根據目前ICI的臨床試驗及實際應用總結出ICI相關的心臟毒性主要包括:

  • 傳導疾病:如房室傳導阻滯;


  • 冠狀動脈疾病:如動脈粥樣硬化斑塊破裂、急性心肌梗死、冠狀血管炎;


  • 心肌炎:如心力衰竭、室性心律失常;


  • 心包炎:如心包積液、心包填塞;


  • 非炎症性左心室功能障礙:如心力衰竭、Takotsubo綜合征。

  • Ipilimumab:心包炎,發生率小於1%(包括死亡病例);心肌炎,發生率為0.2%(包括死亡病例);


  • Nivolumab:心肌炎,發生率小於1%,心律不齊;


  • Pembrolizumab:心力衰竭(發病率 0.4%);


  • Atezolizumab:心肌梗死(包括死亡病例) ;


  • Avelumab:心肌炎(包括死亡病例);


  • Durvalumab:心肌炎(發生率小於1%)。

03

ICI引起心臟毒性的治療策略

(1)心肌炎(肌鈣蛋白升高、新出現的左心室功能障礙、MRI或PET/CT或心內膜活檢確診)

  • 立即停用ICI。


  • 免疫抑製治療:一線治療靜脈注射甲潑尼龍每天500-1000毫克,直至臨床穩定,之後每日間斷口服潑尼松1mg/kg體重;二線治療應用麥考酚酯或英夫利西單抗;三線治療應用抗胸腺球蛋白或靜注免疫球蛋白。


  • 心臟治療:若出現肺水腫靜脈應用利尿劑,若左心室射血分數低於50%需應用血管緊張素轉換酶抑製劑(ACEI),若出現竇性心動過速、房性或室性心動過速、室顫應使用β受體阻滯劑。

(2)新進展的心臟傳導疾病(二級或三級心臟傳導阻滯)

  • 首先立即停用ICI。


  • 免疫抑製治療:若有臨床證據(肌鈣蛋白升高、心臟MRI確診)診斷合併心肌炎則需靜脈應用甲潑尼龍。


  • 心臟治療:緊急心臟起搏治療。

(3)心包炎合併心包填塞

  • 停用ICI,當臨床穩定確定無進展性心包炎時才可謹慎考慮繼續使用。


  • 免疫抑製治療:靜脈注射甲潑尼龍每天500-1000mg,直至臨床穩定,之後每日間斷口服潑尼松1mg/kg體重。


  • 心臟治療:立即行心包穿刺術;可考慮使用秋水仙鹼和NSAID(如布洛芬)

(4)急性心包炎(伴有或無心包積液,但無心包填塞)

  • 停用ICI,當臨床穩定確定無進展性心包炎時才可謹慎考慮繼續使用。


  • 免疫抑製治療:每日間斷口服潑尼松1mg/kg體重。


  • 心臟治療:考慮使用秋水仙鹼和NSAID(如布洛芬)

(5)急性心肌梗死

  • 停用ICI,只有達到臨床穩定並且心肌梗死發生30天后其發病風險因素得到控制,才可考慮謹慎繼續使用。


  • 免疫抑製治療:如果血管造影顯示有冠狀動脈血管炎則考慮靜脈應用甲潑尼龍。


  • 心臟治療:根據ESC、ACC或者AHA指南治療ST段抬高型或ST段非抬高型心梗;如果血管造影顯示沒有動脈粥樣硬化則考慮血管炎。

(6)新發房顫

  • 停用ICI,臨床穩定並排除心肌炎後再考慮重新應用。


  • 心臟治療:根據ESC房顫治療指南,考慮應用心臟直流電復律;除了CHA2DS2-VASc 評分為0、存在禁忌症或預期壽命短之外均應用抗凝治療。

(7)室性心動過速或室顫

  • 停用ICI。


  • 免疫抑製治療:若發生心肌炎應靜脈注射甲潑尼龍每天500-1000毫克,直到臨床穩定並且肌鈣蛋白恢復正常,之後每日間斷口服潑尼松1毫克/每公斤體重。


  • 心臟治療:立即除顫,可考慮應用β受體阻滯劑或胺碘酮。

(8)頻發室性異位搏動

  • 停用ICI,直至排除心肌炎。


  • 免疫抑製治療:若確診為心肌炎即按心肌炎進行相關治療


  • 心臟治療:考慮應用β受體阻滯劑;若繼續應用ICI需使用ECG、Holter ECG進行監測。

(9)新發非炎性左心室功能障礙

  • 病情不穩定需停用ICI,直至左心室功能穩定或恢復並且排除心肌炎後可考慮重新應用。


  • 心臟治療:應用血管轉化酶抑製劑(若不耐受可換為血管緊張素II受體阻滯劑)、β受體阻滯劑;根據ESC指南治療急慢性心衰;若ICI重新應用則需監測BNP、ECG及超聲心動圖。

(10)Takotsubo綜合征

  • 停用ICI,直至左心室功能穩定或恢復正常並排除心肌炎後,考慮繼續應用ICI。


  • 心臟治療:按照心臟病學會相關指南進行治療,避免應用延長QT間期的藥物。

(11)心電圖顯示新發早期傳導異常

  • Holter ECG排除心臟傳導阻滯後可繼續應用ICI。


  • 心臟治療:Holter ECG評估是否存在進展性心臟傳導阻滯,若不存在,在ICI應用的每個周期行前ECG監測。

(12)新發無臨床癥狀的BNP或BNP前體升高

  • 若不存在心肌炎或左心室收縮功能障礙則ICI可繼續應用。


  • 心臟治療:若懷疑心肌炎,應檢查肌鈣蛋白、心電圖、超聲心動圖或心臟MRI。

(13)新發無臨床癥狀的肌鈣蛋白升高(可能患有心肌炎)

  • 心臟治療:若懷疑心肌炎或心肌梗死,需重複檢測肌鈣蛋白、肌酸激酶、BNP、ECG、超聲心動圖;若心電圖出現缺血性改變或新發左心室室壁運動異常則考慮行冠狀動脈血管造影術。

04

針對ICI介導心臟毒性的臨床監測管理策略

(1)所有患者在應用ICI之前需評估心臟基線狀態

如採集病史並評估發病風險因素、檢測心肌肌鈣蛋白、BNP或BNP前體、心電圖及超聲心動圖檢查。

(2)對高危患者治療期間進行監測

  • 基線評估(如上所述)。


  • 在ICI應用到2-4個劑量之前需檢測心電圖、肌鈣蛋白、BNP。


  • 對於高危患者2周期治療後或第3周期治療前考慮行超聲心動圖檢查;若患者基線狀態評估為左心室或右心室功能異常則應每3-6個月行超聲心動圖檢查。


  • 若出現肌鈣蛋白或BNP升高,心電圖或超聲心動圖異常,建議將患者轉診至心臟腫瘤方面專家行對症治療。

(3)對於所有應用ICI的患者,若出現新發的心臟不適相關癥狀,如胸痛、呼吸困難、心悸、暈厥等需行心電圖、超聲心動圖檢查,檢測肌鈣蛋白和BNP;若出現任何新發異常狀況需將患者轉診至心臟腫瘤方面專家行相關治療。

總之,ICI介導的心臟毒性是目前臨床工作中出現的新問題,其相關診治方案也對臨床醫生提出挑戰,全面理解其發病機制、臨床表現及處理措施,儘可能的降低不良反應的發生率,讓廣大腫瘤患者真正的從ICI的治療中獲益。

參考文獻

[1]Alexander R Lyon,Nadia Yousaf,Nicolò M L Battisti,Javid Moslehi,James Larkin. Immune checkpoint inhibitors and cardiovascular toxicity[J]. The Lancet Oncology,2018,19(9).

為了給大家更好的閱讀體驗,我們邀請大家動動手指做個小問卷,只需要5秒鐘哦。感謝您的參與!

(本文為醫學界腫瘤頻道原創文章,轉載需經授權並標明作者和來源。)


獲得更多的PTT最新消息
按讚加入粉絲團