目前，美國吉利德科學公司的在研B肝新藥selgantolimod（GS9688）是一款以激活先天免疫候選藥物，正在2期組合療法研究中。實際上，以靶向先天免疫來開發慢B肝新藥的思路，也就是最近五年來才被科學認識到。
B肝在研新藥selgantolimod，口服TLR激動劑，簡述科學家開發思路
一、TLR激動劑原理：激活先天反應
適應性免疫反應，長久以來已經被科學家發現它可以在控制HBV感染方面起重要作用，而先天免疫在控制HBV感染方面的研究在過去是比較少的。在以往的研究發現，HBV感染並不會激活黑猩猩或慢B肝的先天免疫反應。
HBV蛋白，例如B肝表面抗原（HBsAg）、HBx以及HBV聚合酶與TLR或RLR信號通路的抑製有關並導致干擾素產生受損。隨著科學家在B肝研究領域開發了TLR7/8激動劑以來，陸續更新的臨床試驗數據表明，TLR介導的信號通路激活不僅表現出對B肝病毒複製的直接抑製作用，而且還能夠增強HBV特異性T細胞和B細胞反應。
雖然，宿主細胞上TLR的表達被HBV感染下調，但通過抗病毒治療抑製HBV複製可以部分恢復慢B肝的TLR表達。因此，目前來看，想要實現長期有效地控制並功能性治愈HBV，可能需要在結合病毒抑製同時，再激活TLR介導的先天免疫反應和恢復HBV特異性免疫反應的組合療法策略。
二、在研有代表的候選藥物進展
selgantolimod是一款全球具有代表性的B肝TLR-8激動劑（新型免疫療法），正在與Vir Biotechnology公司的在研小干擾RNA（siRNA）VIR-2218（基因沉默療法）以及一種PD-L1抑製劑納武單抗（Nivolumab）進行組合療法2期研究中。
selgantolimod是一種口服選擇性小分子toll樣受體8（TLR8）激動劑，在2020年美國肝病研究年會上，研究人員曾經發表了selgantolimod單藥治療24周2期試驗數據，直至24周治療完成時，未見到治療組中任何一名受試者的B肝表面抗原下降大於或等於1 log 10 IU/mL，即未實現1例表面抗原陰轉，但可誘導表面抗原大幅下降，隨後這款候選藥物轉向組合療法研究中。
三、TLR激動劑未來前景
小番健康結語：對於能夠大幅調降B肝表面抗原水準，卻無法實現單藥清除B肝表面抗原，科學家認為這種以激活先天免疫反應的候選藥物依舊具有開發前景。長久以來，科學家還考慮將TLR配體作為治療性B肝疫苗的佐劑的潛在用途。
合理設計的TLR激動劑，可能有助於增加新佐劑的效力和耐受性，並且還可以滿足新疫苗製劑的嚴格安全標準。在一些常規疫苗中添加TLR激動劑，也可能導致更高的抗HBs抗體。因此，對於這種以刺激或激活免疫活性的TLR激動劑開發，未來一方面是作為B肝新藥研發中的組合療法來激活先天免疫反應，另一方面還可以用作預防性疫苗或治療性疫苗的添加佐劑開發應用，而且到目前為止，這類TLR激動劑在臨床研究中未見到安全性問題。返回搜狐，查看更多
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