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B肝新型中藥物開發,從天然產物中,分離出潛在活性化合物_HBsAg

近幾年以來,全球科研人員正在尋找B肝方面具有新的結構與作用機理的抗病毒藥物,而天然產物或植物次級代謝產物,因其結構的多樣性,是鑒定潛在新型抗HBV藥物的來源。

來自:ACS Omega

B肝新型中藥物開發,從天然產物中,分離出潛在活性化合物

一、B肝藥物開發和傳統中醫藥(TCM)潛力

儘管HBV領域已有幾種有效、安全而且耐受性良好的抗病毒藥物,尤其是指核苷(酸)類似物(NAs),但它們也有其局限性。比如,拉米夫定(LAM)、阿德福韋(ADV)等長期使用後常導致耐藥。

除了人們熟知的B肝病毒進入抑製劑、B肝表面抗原抑製劑、小干擾RNA分子、衣殼抑製劑、TLR7/8受體激動劑和治療性疫苗外,幾種草藥或天然產物,主要是傳統中醫藥(TCM),也引起了全球科研人員的興趣。以外,一些製劑會導致肝髒和其他器官毒性,包括引發嚴重的副作用。

沙特國王大學藥學院生藥學系等研究人員在ACS Omega上,發表了大戟及其槲皮素和山奈酚衍生物的新型抗B肝病毒活性潛力。大戟屬 schimperi C. Presl,有著多樣的體外生物活性,例如抗細胞增殖、自由基清除和抗微生物的潛力。研究人員介紹,在沙特生長的E. schimperi 甲醇提取物表現出促進體內傷口愈合特性,幾種生物活性化學成分,如木犀草素、東莨菪鹼、山奈酚、黃酮苷和三萜類化合物已從 E. schimperi 中分離出來;

此前,在拉丁美洲生長的E. cotinifolia、E. cestrifolia 和 E. tirucalli 的提取物,已顯示出體外抗單純 HSV活性。此外,從E. pulcherrima 和 E. tirucalli中分離的凝集素,已被證明具有抗單純皰疹病毒(HSV)的潛力。有趣的是,沙特研究人員還發現,來自 E. humifusa 的黃酮類化合物,已通過下調細胞培養模型中的B肝病毒抗原分泌顯示出其抗HBV活性。

因為B肝病毒和單純皰疹病毒的複製機理相似,抗 HSV藥物在慢性B肝患者中也可能具有一定效用。基於上述發現,研究人員使用了HBV報告細胞評估了E. schimperi 和分離的黃酮醇槲皮素和山奈酚衍生物的抗 HBV 潛力,並通過分子對接描述了它們的作用模式。

處理後第1、3和5天,對未處理對照,E. schimperi衍生的Q3G、Q3R和K3G(每個 27 μM)對HBsAg表達時間過程抑製

二、早期發現及安全性、有效性評價結果

E. schimperi 及其黃酮醇對細胞活力的影響方向,雖然 E. schimperi 甲醇組分 (ESF) 在 100 μg/mL 時無細胞毒性,但在 150 μg/mL 及以上時顯示出顯著毒性(CC50:136.25 μg/mL)。測試的化合物在高達 50 μg/mL (CC50: 72.53–78.25 μg/mL) 時未顯示任何細胞毒性跡象,並在 12.5 μg/mL 及以上濃度時促進細胞生長(數據未顯示)。

來自:ACS Omega,對 HBeAg表達的時間過程抑製

在治療後48小時,估計的B肝表面抗原(HBsAg)最大抑製為100 μg/mL ESF(~38%)和 12.5 μg/mL K3G(~48.7%)、Q3G(~46%)和 Q3R( ∼43.8%),包括作為陽性對照的槲皮素 (QRC)。由於在較高濃度下觀察到 ESF的細胞毒性,因此不包括超過100 μg/mL 的劑量。對分離的化合物,由於12.5 和 25 μg/mL 的濃度具有相當活性,因此使用相同的摩爾濃度 (12.25–13 μg/mL) 進行進一步分析(簡單來講,就是該類化合物對HBsAg表達的劑量依賴性抑製)。

還進一步對活性黃酮醇化合物(每種 27 μM;IC50:22.3–23.5 μM)進行了時間進程研究。與治療後第 1 天和第 3 天相比,第 5 天的 HBsAg 產生被 K3G(~70.2%)、Q3G(~67.8%)和 Q3R(~63.2%)顯著抑製(對HBsAg表達的時程抑製)。

通過分子對接分析的E. schimperi 衍生六種化合物的二維結構

三、研究人員給出了哪些有意義的藥物開發信息?

我們簡單說明一下,三所科研院校即沙特國王大學藥學院生藥學系、日本東北大學藥學研究生院、蘇丹Al-Neelain大學藥物化學系科研人員描述了,大戟及其槲皮素 (QRC) 和山奈酚衍生物的潛在抗HBV活性作用(以上都是在說明這些)。

他們通過對 E. schimperi的抗HBV活性甲醇部分進行了色譜技術分析,在通過1H 和 13C NMR 光譜確定其結構以後,分離出了三種黃酮醇,並使用HBV HepG2.2.15 細胞來評估這三種黃酮醇的細胞毒性和抗B肝病毒潛力!結果表明,這三種被鑒定出來的槲皮素-3-O-葡萄糖苷酸 (Q3G)、槲皮素-3-O-鼠李糖苷 (Q3R) 和山奈酚-3-O-葡萄糖苷酸 (K3G) 的分離化合物,對HepG2.2.15 細胞無細胞毒性。

通過計算機分析,結果支持它們具有體外抗HBV潛力,它們早期被發現的作用機理是,通過干擾B肝病毒的 Pol/RT和核心蛋白而具有基於結構的活性。三所科研院校的研究人員還強調,這是全球首次關於E. schimperi衍生的quercitrin-3-O-glucuronide、quercitrin-3-O-rhamnoside 和 kaempferol-3-O-glucuronide 的抗HBv活性報告,它們最有可能是通過干擾B肝蛋白。

四、藥物靶點-HBV-Pol

干擾HBV-Pol會帶來什麽呢?相信我們都想知道這些,通過干擾HBV-Pol,其抑製作用可導致HBV複製停止。研究人員主要將這三種黃酮醇拿來和LAM相比,結果發現,三種黃酮醇對 HBV-Pol具有更好的親和力(HBV-Core 也是有希望藥物靶點,就不詳細說明了)。

小番健康結語:這是一項國外的藥學、藥物化學科研人員利用中藥來描述抗B肝病毒潛力,科研人員的工作,其實是在告訴我們,E. schimperi,它的生物活性槲皮素和山奈酚衍生物,包括槲皮素-3-O-葡糖苷酸、槲皮苷-3-O-鼠李糖苷和山奈酚-3-O-葡糖苷酸的體外抗B肝病毒潛力。研究人員還通過進一步計算機分析發現, 槲皮素、山奈酚及其衍生物,能夠通過干擾HBV-Pol 和HBV Core蛋白來顯示它們的抗病毒活性作用,這些早期試驗數據支持對E. schimperi 做擴展研究,以鑒定出新型抗B肝藥物。研究已發表在ACS Omega上。返回搜狐,查看更多

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