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B肝藥研趨勢,簡介潛力及困難,涉及靶標特性體內遞送_基因

上章小番健康介紹了,當前全球主要以靶向B肝病毒複製周期中的逆轉錄階段,產生眾多核苷或核苷(酸)類似物化合物。對於HBV生命周期其他步驟的新型HBV藥物開發,也受到許多科學家關注。

B肝藥研趨勢,簡介潛力及困難,涉及靶標特性體內遞送

例如,B肝病毒進入抑製劑,牛磺膽酸鈉共轉運多肽(NTCP)受體作為HBV進入受體的最新發現,就是HBV進入抑製劑比較重要的里程碑。它的機理是,NTCP已是目前主要已知的病毒受體,NTCP表征促進了更好的HBV感染細胞培養模型開發,這也是藥物開發新目標之一。靶向衣殼化在研新藥,如苯基丙烯酰胺衍生物,目前也在積極開發當中。

去年基因編輯受到行業內人士關注,也被科學家認為是一種有前途的方法,以此來尋找各種技術研發慢性HBV感染新策略。目前,全球多數針對B肝病毒基於核酸策略,主要都是採用RNA干擾(RNAi)效應子、基因編輯、反義寡核苷酸(ASO)以及核糖核酸酶(核酸)。以RNA干擾研發的在研B肝新藥為例,其機制是RNAi效應子,可以重新編碼天然RNAi途徑,以靶向病毒序列並引起mRNA降解或翻譯抑製。

反義寡核苷酸(ASO)主要是人工合成的,可以通過靶標雜交與誘導RNase H介導的病毒mRNA切割,來抑製基因的表達。核酶衍生自具有反義序列的天然存在的RNA,這種反義序列結合並酶解靶標。當然,上述介紹的不同研發方向,也有一些弊端或稱之為局限性,即反義寡核苷酸、人工核酶或RNAi基因沉默這幾種新技術開發出的候選藥物,可能無法消除HBV感染。

最近幾年,以靶向與編輯B肝病毒cccDNA越來越受到製藥領域專家的關注,鋅指核酸酶(ZFNs)與轉錄激活因子樣效應子核酸酶(TALENs),全球已經有成功應用於編輯B肝病毒cccDNA的先例。當然,在基因編輯方向,使用RNA指導與靶DNA結合的簇狀調控間隔短回文重複序列(CRISPR)和CRISPR相關(Cas)蛋白核酸內切酶,也被科學家發現,可能對cccDNA失活有用。

雖然,在過去十年裡,一些新靶點研發的候選藥物都表現出了一定優勢,包括針對HBV的基因療法也顯示出進展。但是,在抗HBV基因療法的新藥物進入臨床前,也都會面臨著諸多挑戰,即上面提及的局限性問題,還可能包括限制毒性,防止出現病毒抗藥物性,確保特異性,延長抗病毒活性與肝靶向遞送。後續小番健康會根據上述基因療法研發的候選藥物進展,介紹一些全球科學家研究最多的技術,比如反義寡核苷酸、核酶、RNA干擾和基因編輯;

總體來看,全球科學家主流觀點是,理想預期下,針對慢性HBV感染應該必須完全消除所有病毒複製中間體,特別是共價閉合環狀DNA(cccDNA)。過去十年裡,上述新方法被科學家研究的案例最多,其中也不乏產生了一些候選藥物進入到臨床前研究和I、II期臨床試驗階段,但是它們的潛力還有待進一步觀察。因為使用基因沉默(RNAi)和編輯技術,在治療HBV方面面臨諸多困難;這些困難,主要涉及到效應子穩定性、毒性、靶標特性、預防病毒逃逸以及體內遞送適用性等方面。返回搜狐,查看更多

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