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B肝靶向RNA或cccDNA,相關藥物開發失敗,不表示新機制失敗_療法_功能性_治愈

當前,全球已有許多是針對抑製B肝表面抗原(HBsAg)產生以實現功能性治愈HBV的在研B肝新藥,其中,以沉默RNA(siRNA)就屬於一種前沿的沉默基因療法,向最近介紹的楊梅製藥公司研發的AB-729,正在2期。

B肝靶向RNA或cccDNA,相關藥物開發失敗,不表示新機制失敗

以往,還有一些新機制候選藥物,雖然已經終止開發,但值得科研人員繼續探索,比如,羅氏製藥研發的RG-7834。RG-7834是一種針對B肝病毒新型二氫喹啉酮類 (DHQ) 口服抗病毒藥物,已在HEP DART 2021大會宣布終止開發,但該研究藥物已證明,是能夠減少HBsAg產生的肝靶向化合物。

機制上,RG-7834通過抑製RNA結合蛋白PAPD5/7,可使HBVDNA不穩定以促進其降解,進而充當RNA去穩定劑。在其臨床前動物實驗中,RG-7834可選擇性地抑製B肝病毒感染的人肝嵌合 uPA/SCID (PXB) 小鼠中的HBV轉錄。此後,由於研究藥物安全性方面問題(未公開披露的不良事件),RG-7834被羅氏製藥終止。

全球已有抗病毒藥物,如核苷(酸)類似物(NAs),這類B肝標準療法開發用於減少B肝病毒載量(HBVDNA),但較少能夠實現對CHB的功能性治愈,因而科研人員轉向開發新療法,包括靶向HBVDNA或HBVRNA藥物,羅氏公司以往開發的RG-7834,就屬於靶向RNA結合蛋白的B肝候選藥物。另一方面,科研人員還在積極研發抑製 HBsAg 分泌並防止感染的候選藥物,比如,Replicor公司研發的REP2139/2165,目前,它們都在2期,只是研究時間比較長。

REP2139/2165,都屬於核酸聚合物(NAP),以往在一項2期臨床試驗數據表明,REP2139/2165+TDF+Peg-IFN的三聯組合療法在治療結束後48周,35%的受試者依然保持功能性治愈,並觀察到 HBs 抗體產生。同時,科研人員還觀察到Replicor公司的主要候選藥物REP2139,不但對B肝病毒有效,同時也對丁肝病毒有效,目前也正積極開發用於HDV適應症的2期臨床開發中。

當肝細胞感染B肝病毒後,B肝病毒就在細胞核中形成複製模板,即共價閉合環狀DNA(cccDNA),它可以十分穩定地充當B肝病毒複製持久儲存庫。當使用標準療法後,cccDNA依然保持在慢性B肝的肝細胞中,這可能導致HBV再激活。由於這些標準療法,如核苷類或干擾素的機制不直接靶向cccDNA,因此,難以實現功能性治愈HBV。

所以,要想徹底根除HBV感染,科研人員就要開發出直接或者間接靶向cccDNA的創新療法,比如前面介紹的HBV衣殼組裝調節劑就是間接靶向cccDNA,以及一些早期基因編輯療法是直接靶向cccDNA。

此外,上面提及的羅氏製藥研發的RG-7834,雖然因安全性原因暫停研究,但其機制依然是新穎的,目標也是定在功能性治愈HBV。全球大多數在研的B肝新藥,制定的目標都是要功能性治愈慢性B肝,即關鍵考核實現持久清除HBsAg的潛力。為此,雖然許多化合物開發失敗,但失敗並不是全盤否定化合物的新機制,它們的新機制多數已在臨床試驗中被驗證,只是需要更多的改進安全性來提高成功率。返回搜狐,查看更多

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