兩篇Cell重磅！三種基因告訴你人腦何以為人腦

經歷了幾百萬年的進化，人類先祖的大腦遠遠比靈長類親戚大的多、複雜的多。但是，這背後的分子機制一直是個謎。近期，Cell期刊連發兩篇文章，揭示了一類人類特有的基因家族，可能是構建更大大腦的關鍵。

Cell雜誌發文稱，科學家已發現3個幾乎相同的基因可以幫助解釋人類早期祖先的0.5升灰質是如何成為1.4升器官的，這一進化使得人類這一物種是如此成功和獨特。另外，新發現的基因幫助解釋了大腦發育有時是如何出錯並導致神經系統紊亂的。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.051

這一新發現的明星家族——NOTCH2NL，在大腦皮質發育過程中表達，負責促進神經祖細胞更新，從而產生更多的神經元。

NOTCH2NL本身是NOTCH基因家族的一個分支，後者負責調控所有生物（從過引導鯨魚）的發育時間。但是，5月31日發表在Cell上的兩項研究顯示，在最近的進化史中，發生了一系列「基因事故」，在人類身上產生了4個非常密切相關的NOTCH2NL基因。

「這些基因是一個古老的發育基因的後代，在進化過程中不斷複製和改變，從而加入與人腦擴大有關的DNA名單中。」耶魯大學進化基因組學家James Noonan說，「它們會增加腦組織中潛在神經細胞的數量這些新蛋白質可能會以非常強大的方式改變腦部發育中的重要途徑。」

論文一：人類獨有的NOTCH2NL

在猿的祖先中，NOTCH2的複製產生了一個非功能性的NOTCH2NL 。修復和後來的基因複製產生了多個拷貝。(GRAPHIC) V. ALTOUNIAN/SCIENCE; (DATA) FIDDES ET AL., CELL

在以「Human-Specific NOTCH2NL Genes Affect Notch Signaling andCortical Neurogenesis」為題的文章中，通訊作者、加州大學聖克魯茲分校的生物資訊學家David Haussler帶領團隊發現，NOTCH通路在人類和獼猴大腦發育中起著不同的作用。進一步深入研究後，他們證實，除了人類外，NOTCH2NL在獼猴和其他類人猿的器官中均缺失。這表明NOTCH2NL可能在人類進化中發揮了獨特的作用。

通過比較人類和其他靈長類基因組中NOTCH2NL相關的DNA，Haussler團隊重建了基因的進化歷史，並得出結論：在1400萬年前的DNA複製過程中，一個祖先的NOTCH2基因的一部分被錯誤地複製了。而新的「基因」是不完整和無功能的，但是大約1100萬年後——就在人類祖先的大腦開始膨脹（expand）之前，一個額外的NOTCH2片段被插入到這個拷貝中，使這個基因具有功能。「這一事件標誌著我們大腦中NOTCH2NL基因的誕生。」論文的合著者Frank Jacobs說。

隨後，具有功能的NOTCH2NL基因被多次複製，在人類1號染色體一端連續產生三個活性的NOTCH2NL基因，在另一端產生一個非活性拷貝。研究人員解釋，基因拷貝可能是人腦強有力的進化力量，因為一個拷貝繼續其必要的工作，讓其他拷貝可以自由地做一些新的事情。

論文二：人類獨有的NOTCH2NL

Pierre Vanderhaeghen是布魯塞爾自由大學的發育神經生物學家，他和團隊在Cell期刊發表了以「Human-Specific NOTCH2NL Genes Expand CorticalNeurogenesis through Delta/Notch Regulation」為題的文章，解析了NOTCH2NL的功能。他們發現，增加NOTCH2NL活性，可以促進培養的腦組織製造出更多的乾細胞。

這項新成果進一步充實了今年3月德國神經生物學家Wieland Huttner團隊在eLife期刊發表的一篇文章。Wieland Huttner團隊在發現NOTCH2NL在胎兒腦細胞中非常活躍後，決定將注意力集中在NOTCH2NL上(他們認為這是一個單一的基因)。當他們將人類NOTCH2NL基因植入小鼠胚胎期的腦組織中，結果顯示：更多的乾細胞得以發育。這表明，人類基因延遲了這些細胞的分化（specialization of those cells），因此它們有機會產生更多的自身拷貝。

現在，Vanderhaeghen和同事在他們的Cell論文中描述了NOTCH2NL如何促進神經元形成的分子細節——NOTCH2NL蛋白阻斷了導致乾細胞分化和停止分裂的信號通路中的關鍵步驟，從而促使乾細胞持續存在並不斷產生後代，最終產生大量神經元。

I. SUZUKI ET AL., CELL10.1016/J.CELL.2018.03.067 (2018)

NOTCH2NL與神經類疾病有關

Haussler表示，三個活躍的NOTCH2NL基因的位置也很清楚，它們正處在孤獨症、精神分裂症和發育遲緩綜合症的DNA中間。這意味著，這些DNA在複製過程中容易被額外複製或丟失DNA，從而增加上述疾病的風險。

對於杜克大學的進化發育生物學家Greg Wray來說，關聯這些神經類疾病的線索是新成果中最引人注目的部分。「這些基因可能在皮質發育中扮演重要角色，錯誤的調控會導致疾病。」不過，Greg Wray不太相信這些基因在人類進化中具有獨特的作用，因為它們所處的染色體區域複雜且難以測序，而且人類和其他物種之間基因功能進化差異的證據是間接的。

但Haussler認為，這些基因是證明人類大腦變大的關鍵因素。他指出：「一項改變並不是由單因素導致的，但是一定由某些重要因素主導，NOTCH2NL或許就是主導者。」

責編：浮蘇

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參考資料：1）Trioof genes supercharged human brain evolution

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