多囊卵巢綜合征的治療進展

多囊卵巢綜合征 (PCOS) 是育齡期女性最常見的內分泌紊亂性疾病，其主要的病理生理改變是無排卵、雄激素增多和卵巢呈多囊性變化，臨床表現為月經紊亂、不孕、多毛和反覆痤瘡等。此外，PCOS 患者肥胖和胰島素抵抗的發生率也很高，可導致糖、脂代謝異常，心血管疾病和雌激素依賴型子宮內膜惡性腫瘤的發病風險也高於正常人群。本文綜述 PCOS 的常見臨床癥狀及治療進展。

1 生活方式的調整

生活方式調整是 PCOS 的一線治療措施，屬於基礎治療。大多數 PCOS 患者多有肥胖問題，脂肪大量堆積、尤其是腹部脂肪堆積可導致高胰島素血症、代謝紊亂、雄激素增多症以及月經異常、不孕和遠期併發症等。無論是否已經發生胰島素抵抗或糖、脂代謝異常，對於超重或肥胖的 PCOS 患者，通過控制飲食、增加運動量等生活方式的調整進行減脂減重是 PCOS 患者重要的治療環節，減重 5% 左右即有可能恢復正常月經周期，並且提高對促排卵藥物的反應。

PCOS 患者如何合理安排飲食，目前尚未達成共識。在制定飲食計劃時，應考慮患者的體品質和運動強度。Goss 等[1]納入 30 例平均年齡 31 歲、體品質指數 (BMI) 為 31.8 kg/m 2 的 PCOS 患者，隨機分成低糖組 ( 糖∶蛋白質∶脂肪＝ 41 ∶ 19 ∶ 40%) 和標準飲食組 (55 ∶ 18 ∶ 27%)，8 周乾預後，兩組患者的體品質均有下降，但組間差異無統計學意義(P ＞ 0.05)；低糖組患者總脂肪含量下降 3.7%，腹內脂肪 (IAAT)、腹部皮下脂肪 (SAAT) 以及大腿肌肉內脂肪 (IMAT) 含量均顯著下降，分別下降 7.1%、4.6% 和 11.5%；標準飲食組肌肉含量下降 1.3%，總脂肪含量減少 2.2%，但 IAAT、SAAT 和大腿 IMAT含量均未明顯改變。糖是胰島素分泌的主要刺激物，但澱粉和乳製品對餐後胰島素分泌的刺激作用可能更強。Phy 等[2]研究發現，連續 8 周低澱粉 - 低乳製品飲食結構能使肥胖型 PCOS 患者的 BMI、腰圍、腰臀比、空腹和餐後 2 h 胰島素水準以及胰島素抵抗指數 (HOMA-IR) 均顯著下降，同時，總睾酮水準、遊離睾酮水準和 Ferriman-Gallwey 評分也都出現明顯下降。

除了提倡合理安排飲食，食物的處理方式也很重要。研究發現，PCOS 患者的卵巢組織中糖基化終末產物 (AGE) 會出現過多蓄積，而 AGE 具有抑製卵巢顆粒細胞中胰島素信號傳遞的作用，卵巢組織內 AGE 大量蓄積可能導致 PCOS 患者無排卵和胰島素抵抗[3-4] 。人體從食物中 AGE 攝入量隨食物的烹飪方式改變而出現變化，燒烤或油炒可導致食物中 AGE 的含量顯著增加。研究發現，PCOS 患者血清 AGE 水準高於年齡、BMI 匹配的健康女性，AGE與胰島素抵抗、睾酮水準以及抗苗勒管激素 (AMH)水準呈正相關。PCOS 患者即使總熱量的攝入得到控制，如果 AGE 攝入過多，依然會出現高雄激素血症、高胰島素血症和胰島素抵抗加重的情況，而減少飲食中 AGE 的攝入，能顯著降低其雄激素、胰島素和HOMA-IR 水準[5] 。此外，除了飲食控制，規律運動也是調整生活方式的重要內容。研究已證實，運動與飲食控制相結合可有效減少身體脂肪含量，增加胰島素敏感性。建議每周至少 150 ～ 180 min 的有氧運動 ( 如：健步走 ) [6] 。

2 調整月經周期

月經異常是 PCOS 患者常見的臨床表現，多為月經稀發和閉經，也可表現為子宮不規則出血。排卵障礙是導致月經異常的主要原因，可能引發不孕和流產等，無排卵患者的子宮內膜長期缺乏孕激素保護，也增加子宮內膜癌的發病風險。可見，調整月經周期更重要的意義在於保護子宮內膜，以減少子宮內膜癌的發生。復方口服避孕藥是常用的調整月經周期的藥物，由人工合成雌激素 ( 炔雌醇 ) 和孕激素組成。炔雌醇能抑製下丘腦 - 垂體 - 卵巢軸，和孕激素聯合使用，具有抑製卵泡的發育、成熟和排卵的功效，同時，由於黃體生成素 (LH) 分泌減少，卵巢卵泡膜細胞和間質細胞雄激素的合成也減少，炔雌醇還能通過增加肝臟性激素結合球蛋白的合成，減少遊離雄激素水準。因此，對高雄激素癥狀，比如反覆痤瘡、體毛增多等有很好的臨床效果，同時可以控制月經周期，為無生育要求者提供可靠的避孕措施。

各類復方口服避孕藥物均存在炔雌醇的劑量和孕激素的種類差異，其中，含有環丙孕酮的復方口服避孕藥通過外周競爭雄激素受體作用抑製雄激素產生的生物學效應，是抑製雄激素作用最強的口服避孕藥。但是口服避孕藥對糖、脂代謝有不利影響。研究發現，短期 ( 3 個月 ) 使用炔雌醇環丙孕酮片，也可能影響體品質和血脂代謝 ( 如 BMI 和總膽固醇升高 ) [7] 。因此，肥胖型 PCOS 患者長期口服避孕藥需注意藥物不良反應。國內一項隨機對照研究觀察了兩種復方口服避孕藥對 PCOS 患者糖代謝的影響，患者隨機分別接受含有屈螺酮或含有環丙孕酮的口服避孕藥治療，兩組患者同時接受二甲雙胍和生活方式乾預治療 6 個月，結果發現，所有患者的 BMI 和高雄激素水準均顯著改善，其中含有屈螺酮的口服避孕藥治療組患者血壓控制水準和糖、脂代謝改善更顯著[8] 。

PCOS 患者子宮內膜癌的發病風險較正常人群高，因此，有口服避孕藥禁忌證的患者、口服避孕藥慎用者或對口服避孕藥使用有顧慮而拒絕使用者，應定期超聲檢查監測子宮內膜情況，並周期性地使用孕激素補充治療，以保護子宮內膜。對於無生育要求的患者，使用左炔諾孕酮宮內緩釋系統 ( 曼月樂 ) 也是一個很好的選擇。

3 緩解雄激素增多症

PCOS 患者的雄激素水準較高，但存在明顯個體差異，部分患者僅表現為高雄激素血症 ( 血清睾酮、雄烯二酮和硫酸脫氫表雄酮水準升高 )，並無雄激素增多症的皮膚表現；一部分患者可表現為反覆痤瘡、多毛以及脂溢性脫髮等，癥狀的嚴重程度各不相同。降雄激素治療首選口服避孕藥。口服避孕藥可明顯改善痤瘡癥狀，通常藥物治療 3 個月就可明顯緩解，由於毛髮生長周期的關係，多毛癥狀的改善通常需要 6 個月以上的治療周期。如果口服避孕藥治療後療效不佳，或患者存在口服避孕藥使用禁忌證，可聯合或替換其他降雄激素藥物治療。螺內酯是醛固酮拮抗劑，可抑製卵巢和腎上腺的雄激素合成，通過抑製 5-α 還原酶活性或在皮膚毛囊部位競爭結合雄激素受體等多種途徑發揮抗雄激素作用，治療劑量為一日 25 ～ 200 mg，服藥期間需注意監測血鉀水準。

PCOS 患者選擇螺內酯降雄激素治療時應注意月經周期的變化，單獨使用螺內酯可能導致月經周期紊亂，多表現為經間期出血。研究發現，螺內酯除了有降雄激素作用，還能降低體內雌激素水準，雌激素水準較低的患者接受螺內酯治療期間更易發生經間期出血[9] 。Leelaphiwat 等 [10] 納入 18 例 PCOS患者對比去氧孕烯炔雌醇片 (30 μg/150 μg)+ 螺內酯(25 mg/d) 和環丙孕酮炔雌醇片 (35 μg/2 mg) 對患者雄激素和代謝的影響，結果顯示，兩組患者治療後痤瘡評分、遊離雄激素水準均顯著下降，性激素結合球蛋白水準均上升，但環丙孕酮炔雌醇組患者膽固醇和高密度脂蛋白水準較高。Diri 等[11]研究對比PCOS 患者螺內酯 (100 mg/d) 單葯治療和螺內酯聯合二甲雙胍 (2 000 mg/d) 治療的療效，共治療 12 個月，結果顯示，兩組患者多毛評分均顯著降低 (25.2%和 28.3%)，且兩組患者在體重控制、調節激素紊亂和緩解胰島素抵抗等方面無顯著差異。但另有一項更大樣本的研究發現，與螺內酯或二甲雙胍單葯治療組比較，低劑量螺內酯 (50 mg/d) 聯合二甲雙胍(1 000 mg/d) 治療組血糖和胰島素的曲線下面積明顯減少，總睾酮水準和 Ferriman-Gallwey 評分顯著下降[12] 。由此可見，針對PCOS患者選擇螺內酯治療時，是否需要聯合治療有待進一步探究。

4 改善胰島素抵抗

胰島素抵抗也屬於 PCOS 患者的常見臨床表現，肥胖患者中的發生率更高。胰島素抵抗會加重高雄激素血症、卵巢排卵障礙和不孕症等，是代謝綜合征的重要組成部分，也是2型糖尿病的前期病變表現。改善胰島素抵抗無論是對生殖軸功能還是心血管健康都十分有利。胰島素抵抗的一線治療措施是生活方式的調整，其次是胰島素增敏劑治療。雙胍類藥物能增加胰島素敏感性，是 PCOS 合併胰島素抵抗患者最常用的藥物，也有益於改善生育力。對於接受促性腺激素促排卵的孕婦，二甲雙胍可以提高妊娠率和活產率，同時也減少卵巢過度刺激綜合征(OHSS) 的發生。研究認為，孕早期服用二甲雙胍未降低流產率，但也未增加妊娠期異常情況發生率[13] 。

Jacob 等[14]納入 153 例 GnRH 拮抗劑促排卵後行體外受精 / 卵胞漿內單精子顯微注射 (IVF/ICSI) 的PCOS 患者進行隨機雙盲對照研究，患者隨機分為二甲雙胍治療組和安慰劑組，結果發現，二甲雙胍組OHSS 的發生率未明顯降低，且卵子獲取和種植率方面也未見優勢，同時，二甲雙胍治療組的臨床妊娠率 (28.6% 對 48.7%) 和活產率 (27.6% 對 51.6%) 均顯著低於安慰劑組。但 2017 年的一項 Cochrane 數據分析顯示，促性腺激素聯合二甲雙胍治療組的妊娠率 (OR 為 2.31，95%CI 為 1.46 ～ 4.31)、臨床妊娠率 (OR 為 2.51, 95% CI 為 1.46 ～ 4.31) 均顯著高於單用促性腺激素組，但多胎妊娠率、流產率和 OHSS發生率組間差異無統計學意義[15] 。

5 治療不孕症

PCOS 患者不孕症的治療策略包括生活方式調整、促排卵和輔助生殖。肥胖不僅導致無排卵，還降低促排卵的成功率，體品質降低 5% ～ 10% 有助於恢復排卵和妊娠。因此，體品質管理應作為不孕症的一線治療策略。此外，PCOS 患者通過藥物和腹腔鏡下卵巢打孔誘發排卵使其自然受孕，對於無排卵導致的不孕症具有一定療效。

5.1 藥物治療

克羅米芬是一種部分選擇性雌激素受體調節劑，作用於下丘腦，抑製雌激素的負反饋調節作用，可增加 GnRH 的脈衝頻率，增加垂體釋放 FSH，促使卵泡募集和生長。但該藥物的抗雌激素作用可影響子宮內膜生長和宮頸黏液的分泌，不利於妊娠，並有引發 OHSS 和多胎妊娠的風險，臨床使用應謹慎選擇。來曲唑為芳香化酶抑製劑，通過阻斷雌激素的合成，降低雌激素對垂體的負反饋調節，使 FSH升高，促進卵泡生長。

Kar 等[16]納入 103 例 PCOS原發性不孕症患者進行藥物促排卵的前瞻性隨機對照研究中， 患者隨機分組，於月經期第 2 ～ 6 天分別給予來曲唑一日 5 mg 或克羅米芬一日 100 mg，卵泡成熟後注射絨毛膜促性腺激素 (HCG)，24 ～ 36 h後同房或人工授精 (IUI)，結果顯示，兩組患者排卵率 ( 來曲唑組 73.08%，克羅米芬組 60.78% )、子宮內膜厚度、HCG 注射日的血清雌二醇水準、排卵時間及第 21 天的血清孕酮含量組間差異均無統計學意義，但來曲唑組患者單個卵泡成熟率和妊娠率(79.49% 和 21.56%) 均顯著高於克羅米芬組 (54.84%和 7.84%)。Roque 等[17]對納入 1 833 例 PCOS 伴不孕症患者共 4 999 個促排卵周期的 7 項前瞻性臨床研究做了系統分析，結果顯示，來曲唑組的妊娠率、活產率都顯著高於克羅米芬組，而排卵率、多胎妊娠率和流產率方面兩組沒有顯著差異。

尿促性腺激素含有卵泡刺激素 (FSH) 和黃體生成素 (LH)，能促進卵泡發育成熟和排卵後的黃體生成。治療方式為：患者從月經第 3 ～ 5 天起，每隔一日注射尿促性腺激素 75 U，直至卵泡成熟，之後選擇 HCG 5 000 ～ 1 0000 U 誘導排卵。臨床使用過程中發現，尿促性腺激素易誘發多個卵泡發育，增加 OHSS 和多胎妊娠的風險。Chen 等[18]將 156 例PCOS 伴不孕症患者隨機分為尿促性腺激素單葯治療組、克羅米芬單葯治療組、來曲唑聯合尿促性腺激素組，結果發現，聯合治療組患者子宮內膜厚度、雌二醇水準以及妊娠率均顯著高於其他兩組。

5.2 腹腔鏡下卵巢打孔

對於 PCOS 排卵障礙導致的不孕症患者，若存在克羅米芬治療抵抗，可選擇腹腔鏡下卵巢打孔(LOD) 促排卵治療的二線治療方法。LOD 促排卵的機制尚不明確，可能由於手術破壞一部分卵泡和卵巢間質，使雄激素和抑製素水準下降，從而間接升高 FSH 水準有關。另外，LOD 的熱輻射可使卵巢血供增加，局部促性腺激素水準升高，另一方面促進炎症生長因子如胰島素樣生長因子 -1 的產生，進一步加強促性腺激素的卵泡生長作用。有以下情況的患者可採用 LOD 促排卵治療：高 LH 血症、BMI 正常、需要腹腔鏡評估盆腔情況或因隨訪依從性差而不適合接受促性腺激素促排卵治療者。目前尚缺乏標準化的 LOD 手術方法，但通常是用長度 1 ～ 2 cm的單極電針，在每側卵巢上做 3 ～ 8 個深度為 2 ～4 mm、直徑為 3 mm 的穿刺孔，大多選擇做 4 個孔，功率 40 W，每孔停留時間 4 s，平均每側卵巢的熱能約 600 J。

研究顯示，LOD 手術後 1 年內的自然排卵率為 30% ～ 90%，妊娠率為 13% ～ 88%，其中20% ～ 30% 的患者對 LOD 手術無反應[19] 。但是，近期一項系統評價發現，對於克羅米芬抵抗的 PCOS患者，與其他藥物促排卵方案相比，LOD 在臨床妊娠率和活產率方面並無確切優勢[20] 。如果術後 3 個月無自然排卵，可聯合克羅米芬或基因重組 FSH 治療，可能由於 LOD 手術可提高卵巢對克羅米芬和FSH 的敏感性。但 LOD 易造成術後粘連和卵巢功能減退，打孔數量越多，影響越大。Eftekhar 等[21]觀察了 300 例 20 ～ 35 歲存在克羅米芬抵抗的 PCOS患者，隨機分為 LOD 預處理後 IVF/ICSI 組和直接IVF/ICSI 組，結果顯示，與直接 IVF/ICSI 的患者相比，IVF/ICSI 之前 LOD 預處理組 OHSS 的發生率顯著降低，雖然患者的卵母細胞和胚胎獲得率較低，但兩組妊娠率無顯著差異。

5.3 輔助生殖技術

通過控制性超促排卵 (COH) 治療後，取卵後體外受精再移植 (IVF-ET) 是排卵障礙性 PCOS 不孕症的三線治療方法，也常用於合併有其他導致不孕症因素的患者，如輸卵管因素、男方精液異常等。但是 PCOS 患者的高 LH 血症、高雄激素血症和卵巢多囊表現可增加促排卵過程中 OHSS 的風險，並降低體外受精的成功率。因此，COH 前使用口服避孕藥調節垂體功能，可通過降低 LH 和雄激素水準減少 OHSS 的發生，並最終改善 IVF 結局。但近期研究發現，COH 之前口服避孕藥，並未能顯著提高累積妊娠率，也未能降低 OHSS 的發生[22] 。由此可見，接受 COH 治療的 PCOS 患者，口服避孕藥預處理是否能明顯改善妊娠結局，尚有待進一步明確。