貼心醫生：肺癌免疫治療備受關注 「治癒」或成為可能

根據最新的全球癌症統計數據和我國癌症統計數據顯示，肺癌是發病率和死亡率最高的惡性腫瘤。根據《2015中國癌症統計》的預測，在2015年發肺癌病例約73萬例，死亡病例約61萬例。這意味著每分鐘都有1人被診斷肺癌，每分鐘也都有1人因肺癌而離世。

肺癌是目前致死率最高的腫瘤之一，雖然早期肺癌多是通過手術、放化療等方式進行有效乾預，但因易複發易耐葯等特點，5年生存率不足55%。就目前治療手段都局限於手術、放化療、靶向治療，而最新的數據顯示：晚期肺癌患者，經過靶向治療和化療等聯合治療的5年生存率僅為15%左右，十年生存率為5%左右。

因此，尋找一種高效、無毒的方式治療惡性腫瘤無疑是醫生和患者共同的夢想。20世紀80年代，Oldman提出生物反應調節劑（BRM）概念後，腫瘤免疫治療開始受到國內外學者的關注。研究顯示，經過免疫治療的肺癌患者的10年生存率遠高於5%，這也就是為什麼免疫治療在肺癌的治療領域越來越受到重視。

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什麼是免疫治療？

免疫治療其實是一種加強免疫系統對腫瘤識別和殺傷能力的抗癌方式。最近有充分的證據表明，免疫治療提供了一種很有前途的方法用於治療多種實體瘤，其中有晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌以及血液系統惡性腫瘤。

其實，大多數腫瘤患者的免疫系統是健全的，能對腫瘤的生成起到監視的作用。但是，當腫瘤能在人體中被檢測到的時候，腫瘤細胞其實已經逃脫了免疫系統對腫瘤的免疫監視。所以，當腫瘤生長出來時，免疫系統已經輸了第一仗。

而免疫治療則是在抗原呈遞細胞的作用下，激活免疫細胞中的CD4+T細胞和募集CD8+T細胞，然後對腫瘤細胞進行攻擊，但是腫瘤微環境中的非腫瘤免疫細胞和一些腫瘤細胞可以作為抑製免疫系統的角色使腫瘤細胞逃避免疫系統的監視和攻擊。

廣義上的免疫療法包括4種：非特異性免疫刺激劑、免疫過繼療法、免疫檢査點阻斷劑、癌症疫苗；狹義上的免疫療法則指免疫過繼療法、免疫檢查點抑製劑，接下來文章將聚焦狹義上的免疫療法。

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免疫過繼療法

肺癌細胞的免疫原性相對較差，這使得其無法主動激發機體產生有效的免疫應答，以至於免疫治療不能達到理想的效果。所以，提高機體的免疫力以建立有效的免疫應答是治療肺癌的有效方法。而過繼免疫治療就是將在體外培養生成的免疫活性細胞和細胞因子過繼到宿主體內，從而顯示其抗腫瘤的效果。目前臨床上常用細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）和腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）兩種治療方法。

CIK

回輸自由體CIK的治療方法已經被認為是目前為止新一代免疫過繼療法的首選治療方案。CIK細胞是由外周血單個核細胞在體外經過多種類細胞因子共同誘導獲得的一組異質細胞，兼具T淋巴細胞強大的抗腫瘤活性和NK細胞非MHC限制殺腫瘤細胞特點。

TIL

TIL是存在於胸、腹腔積液及腫瘤間質內，主要以T淋巴細胞為主的異質性T淋巴細胞群體，可以抵抗腫瘤細胞引發的效應細胞Fas-FasL凋亡。

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免疫檢查點抑製劑

免疫檢查點抑製劑是通過調節免疫反應來維持自身耐受並保護周圍組織的免疫抑製性通路。腫瘤細胞利用這一特性逃避免疫細胞的攻擊。目前，肺癌中研究最廣泛的兩個免疫檢查靶點即細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）和程式性死亡(PD-1)受體。

CTLA-4

T細胞的活化受多種信號因子的調節。T細胞表面的CD28分子與APCs表面的CD80/CD86發生特異性集合，激活T細胞發揮殺傷腫瘤的效應。但是，T細胞激活後表面高表達的CTLA-4與CD80/CD86結合，阻斷T細胞的進一步活化。2011年針對此靶向ipilimumab獲得FDA的批準應用於臨床治療晚期黑色素毒瘤。ipilimumab可與CTLA-4特異性結合的單克隆抗體，能夠有效防止CTLA-4與相應配體結合，使腫瘤對相關抗原產生快速的免疫應答。

PD-1

PD-1是由PDCD1基因編碼的l型跨膜蛋白，是T細胞表面重要的抑製性受體。PD-1的配體有PD-L1和PD-L2。受到T細胞攻擊的腫瘤細胞高表達PD-L1和PD-L2，並與T細胞上的PD-1受體結合，抑製T細胞的活化，阻礙T細胞對腫瘤的抑製效應，誘導免疫逃逸。

目前有關PD-1/PD-L1通路的研究主要包括兩個方面：一類是與T細胞上的PD-1受體結合，從而抑製腫瘤細胞上的PD-L1與之結合，即PD-1抗體；另一類是抑製腫瘤細胞表面PD-L1蛋白的表達，即PD-L1抗體。

T細胞表面的PD-1受體與腫瘤細胞表面的PD-L1相互結合，使T細胞不能發揮殺死腫瘤細胞的細胞毒作用，從而使腫瘤細胞實現免疫逃逸。

PD-1單抗或PD-L1單抗均可阻斷PD-1與PD-Ll的結合，使T細胞的活性得以恢復，從而發揮殺死腫瘤細胞的作用。

PD-1支撐起來的免疫治療，已經成為了肺癌患者新的希望！眾所周知，全球已經有五種PD-1/PD-L1抑製劑獲批上市，但這些藥物大部分都在國外上市。對於中國患者來說，用這些藥物，無疑是非常困難的。但是值得大家高興的是，大家熟知的O葯和K葯今年已經在國內上市售賣，對於廣大肺癌患者來說無疑是一大好消息！