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名家解讀丨孫劍教授:謹慎看待回顧性研究——在降低肝癌風險問題上,還需更多的研究證據

編者按:

近日,肝病領域知名雜誌JOH在線發表了韓國一項大型、多中心、隊列研究,表明慢B肝(CHB)口服抗病毒藥物恩替卡韋(ETV)和替諾福韋酯(TDF)在降低慢B肝初治患者的肝癌發生風險、死亡或原位肝移植(OLT)率等總體預後方面,二者具有相似的效果。

近來,有關慢B肝口服抗病毒藥物在肝癌預防方面的比較已成為一大熱點話題。本刊特邀請南方醫科大學南方醫院孫劍教授針對在JOH雜誌上發表的該項研究進行了深入解讀,並且分享了關於不同的一線抗病毒藥物(NA)之間對肝癌風險影響的幾點思考。

a?ve Chronic Hepatitis B in the Republic of Korea. J Hepatol. 2019 Apr 5.

2012年1月-2014年12月,韓國學者從4家教學醫院連續性納入應用ETV或TDF進行治療的CHB初治患者,在排除基線時存在肝癌或肝硬化失代償以及入選6個月內發生肝癌、死亡或OLT等患者後,計算患者發生肝癌、死亡或OLT的累積風險;並且基於年齡、性別、糖尿病、高血壓、代償期肝硬化、HBeAg陽性狀態、總膽紅素、白蛋白和血小板計數,計算傾向性評分(PS),通過1:1 的PS匹配分析和治療權重的逆概率(IPTW)分析,平衡兩組間的差異,對ETV和TDF用於阻斷CHB初治患者肝病進展的效果比較。

結果顯示,PS匹配分析包括1278對患者,1年、3年和5年時,ETV組的累積肝癌風險分別為1.0%、4.2%和8.7%,TDF組的累積肝癌風險分別為1.0%、4.8%和7.9%(P=0.808),以ETV組為參照,TDF組的HR為1.021(95% CI:0.773-1.349,P=0.884);1年、3年和5年時ETV組的累積死亡或OLT風險分別為0.5%、1.5%和2.2%,TDF組的累積死亡或OLT風險分別為0.2%、1.4%和2.6%(P=0.777),以ETV組為參照,TDF組的HR為1.248(95% CI:0.757-2.056,P=0.385)。

IPTW分析表明,1年、3年和5年時,ETV組的累積肝癌風險分別為0.9%、4.5%和9.0%,TDF組的累積肝癌風險分別為1.0%、5.0%和8.1%(P=0.996),以ETV組為參照,TDF組的HR為0.998(95% CI:0.771-1.293,P=0.988);1年、3年和5年時ETV組的累積死亡或OLT風險分別為0.5%、1.7%和2.4%,TDF組的累積死亡或OLT風險分別為0.2%、1.6%和2.8%(P=0.303)(圖2),以ETV組為參照,TDF組的HR為1.239(95% CI:0.783-1.962,P=0.360)。

對基線時無肝硬化的患者和代償期肝硬化患者分別進行分析的結果與上述結果保持一致(所有P值均>0.05)。

該項研究表明,應用ETV和TDF在降低CHB初治患者肝癌發生風險、死亡或OLT率等總體預後方面的效果相似。

解讀一:JOH一文證實ETV和TDF在降低CHB初治患者肝癌發生風險、死亡或OLT率等總體預後方面的效果相似。

孫劍教授

有關慢B肝口服抗病毒藥物在肝癌預防方面的比較已成為一大熱點話題。JOH雜誌刊登的這項研究共納入來自4家獨立的教學醫院的、約2900例接受ETV或TDF治療的慢B肝患者,結果表明ETV和TDF在降低CHB初治患者肝癌發生風險、死亡或OLT率等總體預後方面的效果相似。

這一結果與早在2018年美國肝病研究學會(AASLD)年會上,希臘學者報告的一項有關肝癌發生風險因素的研究結果一致。當然,世界上已經有不同的研究團隊、採用不同的資料庫,針對不同的抗病毒藥物在減少肝癌風險方面有無差異分別進行了研究,得出的結論有所分別。

解讀二:JOH一文的優勢在於數據更加完整。

孫劍教授

相比較既往我國台灣、香港以及韓國的一些幾萬例樣本的大宗數據,發表在JOH雜誌上的這項研究從教學醫院納入研究樣本,提供了比較齊整的患者數據,信息更加完善、細緻:如用藥史、基線時臨床和實驗室數據、臨床治療過程和肝癌監測情況,從而可進行更有說服力的論證。此外,患者的隨訪管理更加嚴格,提高了研究結果的可靠性。

數據分析的統計學方法,各項研究大都相似,重要的是數據信息來源的完整性以及患者在管理、隨訪中的一致性,可以減少患者信息的偏倚。

解讀三:早前發表於JAMA Oncology雜誌的文章樣本量大,但存在一些重要數據的缺失。

孫劍教授

在回顧性研究中,結論不一致非常普遍,都存在這樣或者那樣的問題。

我們也注意到對於不同的抗病毒藥物在減少肝癌風險方面有無差異這一問題也有不同的結論,例如早前在JAMA Oncology雜誌發表的同樣來自韓國的一項研究。

JAMA Oncology雜誌發表的研究,納入了上萬例的樣本,然而該研究存在一些原始數據的缺失。這種在研究設計之初的數據缺失,即使後期採用不同的統計學分析方法,也很難彌補該研究缺陷。例如,該研究缺乏與肝臟疾病進展及肝癌發生密切相關的一些指標,包括肝癌家族史、HBeAg等;缺乏基線HBV DNA水準及治療後病毒學應答情況的關鍵數據;隨訪時間不一等等。

解讀四:在比較不同抗病毒藥物降低慢B肝患者肝癌風險時,除關注病毒因素外,還要關注非病毒因素,謹慎判讀研究結果。

孫劍教授

在降低肝癌風險問題上,目前還難有定論。理論上,口服抗病毒藥物降低肝癌風險的主要作用機制主要是通過對病毒的抑製。在抑製病毒的療效方面,目前的一線藥物之間並無顯著差異。所以,從這一角度去解釋,個人認為很難有肯定的答案。

個人認為,在降低慢B肝患者的肝癌風險方面,不一定是抗病毒藥物對於降低肝癌風險存在差別,而是其中存在很多的混雜因素,然而這些因素的影響並沒有很好地得到闡明。我們已經關注到,在病毒得到抑製的情況下,為何仍有患者發展為肝癌。越來越多的研究表明,這其中不是病毒因素在發揮作用,而是一些非病毒的因素,例如遺傳、代謝、飲食、生活習慣等因素導致了肝癌的發生。如果這些因素在研究設計中沒有匹配、校正,進一步疊加在一起,則可能對分析結果帶來影響,甚至是誤判。因此,對不同團隊報告的研究結果,需要謹慎的判讀。

另外,抗病毒藥物如ETV和TDF,除了有抗病毒作用外,是否存在抗病毒以外的其他作用,而這些作用是否會影響肝癌的發生,仍未闡明清楚。2017年APT雜誌曾報告過TDF較ETV在降血脂作用方面存在差別。

因此,個人認為目前對於上述問題進行結論性地回答仍為時尚早,我們需要謹慎地進行評判。未來需要更多的研究,共同關注這一重要話題。

解讀五:應該謹慎看待回顧性研究的數據,更可靠的證據還是要依靠前瞻性研究加以證實。

孫劍教授

對於真實世界研究數據,我們應該謹慎看待。這也是我們採用循證醫學證據等級來評估研究數據質量的原因。一般而言,前瞻性研究高於回顧性研究,隨機對照研究高於非隨機對照研究。這是因為前瞻性研究將可控的因素都考慮到,而回顧性研究只能在現有數據的基礎上進行分析,而對於研究數據中缺失的信息,無論後期採用何種方法,也是無法彌補的。

綜上所述,回顧性研究僅僅能給我們一個提示,說明一種可能存在的效應。既往很多回顧性研究的結論,我們無法通過前瞻性研究去證實,因為研究數據本身包含著許多混雜因素的影響。我們應該謹慎看待回顧性研究的數據,更可靠的證據,還是要依靠前瞻性研究加以證實。

解讀六:目前慢B肝一線抗病毒治療藥物之間在療效和安全性方面均表現良好。

孫劍教授

在慢B肝患者選擇一線抗病毒藥物時,我們首先應該考慮藥物的療效、耐葯的發生率,以及藥物的安全性;其次,藥物的經濟負擔也需要考慮,但隨著國家醫保的覆蓋以及相關政策的實施,藥物之間費用的差別也逐漸縮小了。對於ETV和TDF兩個慢B肝一線治療藥物而言,在療效方面二者並沒有明顯差異;在安全性方面二者也均表現良好,只是對於一些有基礎疾病(如腎損害、骨代謝疾病)的慢B肝患者,合併失代償期肝硬化患者、以及2歲以上的兒童等特殊人群,應結合情況選擇用藥。

專家簡介(上下滑動可查看)

孫劍,1974年出生,目前擔任廣州南方醫院感染內科副主任、教授、主任醫師、博士生導師,兼任南方醫院臨床研究中心副主任。2018年入選科技部中青年科技創新領軍人才,2018年獲吳孟超醫學青年基金獎,2017年被評為廣東省珠江學者特聘教授和廣東省傑出青年醫學人才,現任中華醫學會肝病學分會委員、廣東省醫學會感染病學分會常委。曾任中華醫學會肝病學分會青年委員會副主任委員。

主要從事慢性肝病的基礎和臨床研究,通過組織開展多中心、隨機對照臨床研究並結合分子病毒學和免疫學研究,在優化B肝抗病毒治療方面做出創新性貢獻。

共發表SCI論文60篇,影響因子合計320.2。近5年以第一或通訊作者發表論文11篇,代表作包括Hepatology(2018,共同通訊)、J Hepatol(2016,第一作者)、Gut(2016,共同第一)、Hepatology(2014,第一作者)等。全部論文近5年內被SCI他引453次,4篇代表作被2015年亞太和中國B肝防治指南引用並作為推薦意見。

主持2項十三五國家科技重大專項子課題,在研國家自然科學基金面上項目、廣東省團隊項目和廣州市重大專項課題各1項。近5年獲國家科技進步二等獎1項(2015年第四完成人),廣東省科技進步一等獎1項(2017年第一完成人),中華醫學科技二等獎1項(2014年第二完成人)。2012和2013年兩次獲得亞太肝病學會青年研究者獎,2013年獲得廣東省青年五四獎章提名獎。2014和2017年作為大會秘書長成功組織第4屆亞太肝病學會B肝專題會議和第26屆亞太肝病學會年會。

擔任美國胃腸病學會官方雜誌Clinical Gastroenterology and Hepatology雜誌編委和Journal of Medical Virology雜誌副主編。

審批號:BAR-DG-0107-190620-200620

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