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Nature揭示:膠原蛋白流失皮膚衰老與「乾細胞競爭」有關

除了進化之外,這一「強者生存、弱者淘汰」的法則同樣適用於器官和組織的發育、衰老。

在最新一期的《Nature》上,來自東京醫科齒科大學的科學家們發表了一項最新研究成果,他們發現,皮膚得以保持年輕、完整,歸因於「良性競爭」。而且,促成這一競爭的關鍵在於一種膠原蛋白。

皮膚中的乾細胞

哺乳動物的皮膚分成表皮(epidermis)和真皮(dermis)兩層,中間由一種輕薄的胞外蛋白——基膜(basement membrane)負責連接。其中,表皮細胞會持續更新,新細胞來源於表皮乾細胞以及其他表皮更深處的祖細胞。這些乾細胞會通過一種特定分化的多蛋白結構——半橋粒(hemidesmosomes)附著在基膜上。

通常,表皮乾細胞會不斷複製、分化,產生新細胞取代受損的老細胞。這一更新有利於維持皮膚的年輕。但是隨著年齡的增長,乾細胞會慢慢耗竭,再生能力衰退,皮膚也會隨著衰老。

值得注意的是,XVII型膠原蛋白是半橋粒的主要成分之一,由COL17A1基因編碼,因此也被稱為COL17A1蛋白。研究表明,COL17A1膠原蛋白的下降是皮膚衰老的標誌。

膠原蛋白的流失,皮膚的衰老

在這項新研究中,Emi K. Nishimura教授和團隊選取小鼠尾巴作為研究樣本,因為這一部位的皮膚具有許多與人類皮膚相同的結構特徵,也會逐漸衰老。

他們發現,小鼠尾巴皮膚中半橋粒的數量會隨著年齡的增長而減少,而且,這種減少與COL17A1蛋白低水準有關。COL17A1是小鼠體內半橋粒的最不穩定成分,最終會阻止半橋粒結構的形成。

在人類皮膚中,這一蛋白同樣重要,當面對紫外線暴露後,COL17A1蛋白會迅速降解。這也印證了「為啥防曬抗衰老很重要」的理論。

進一步研究發現,在年輕小鼠中,相比於表達高水準COL17A1蛋白的乾細胞,COL17A1蛋白表達水準低的乾細胞更加容易被「淘汰」——從基膜上脫落。這一「競爭」有利於維持皮膚的年輕和完整。

但是,隨著年齡增長,異塵餘生以及某些遺傳因素等條件會導致COL17A1膠原蛋白水準降低,之前的良性競爭就會消失——因為COL17A1蛋白表達水準高的乾細胞會越來越少,競爭不過衰老細胞。這會促進COL17A1蛋白表達水準低的乾細胞複製、更新。這是一個惡性循環,最終導致乾細胞耗盡,皮膚會隨之衰老。

當研究人員通過基因修飾恢復COL17A1表達後,表皮乾細胞的競爭會隨之恢復,從而部分緩解了皮膚衰老。

細胞競爭在皮膚保持年輕、衰老中的變化(圖片來源:Nature)

總而言之,以上研究表明,COL17A1膠原蛋白通過促進乾細胞「競爭」,從而維持皮膚組織的完整和健康。這類似於「適者生存」,有效「驅逐」較弱的細胞,同時鼓勵複製較強的細胞。

但是,衰老的過程會讓COL17A1水準降低、耗盡。這會促使較弱的細胞生存下來、複製,從而讓皮膚狀態更差,更容易受損且癒合較慢。

如何對抗皮膚衰老?

在確定COL17A1的重要性之後,研究團隊試圖尋找「刺激它」的方法,也就是尋找啟動皮膚抗衰老的關鍵化合物。

最終,他們找到了兩種化合物——Y27632和夾竹桃麻素(apocynin),證實它們可以誘導COL17A1的表達,而且能夠促進小鼠皮膚的傷口癒合。這一意味著,這兩類化合物有望在促進皮膚再生、對抗衰老上發揮潛能。

當然,這些結果基於動物試驗,都是「原理論證」,並不是膠原蛋白的「軟宣傳」。Nature評論認為,這項成果是「皮膚再生和抗衰老藥物研發」領域的一大重要進展。未來,我們期待更多的臨床工作。

參考資料:

1)Elimination of unfit cells in young and ageing skin

2)Stem cell competition orchestrates skin homeostasis and ageing


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