重視肝衰竭熱點與難點的研究

摘要

肝衰竭系由多種病因引起的嚴重肝損傷，導致其合成、解毒、排泄和生物轉化等功能發生嚴重障礙或失代償，出現以凝血機制障礙、黃疸、肝性腦病和腹水等為主要表現的一種臨床症候群，治療困難，病死率高。其預後常與病因、發病年齡、病程、治療時間及治療應答等多種因素相關。隨著近年有關肝衰竭研究的不斷深入，其診療已獲得長足進步。然而，肝衰竭臨床診治問題眾多，國內外意見尚存爭議。因此，近年來多國指南和共識均重視肝衰竭熱點、難點問題的進一步探討，希望藉此提高肝衰竭的診治研究水準，特別是救治成功率。

急性肝衰竭（ALF）研究新認識

ALF主要表現為嚴重的﹑原發性的肝損傷及明顯的意識和凝血功能障礙，且患者既往沒有基礎肝病或慢性肝病。ALF 以其發病急驟、進展迅速、預後兇險等特點成為臨床診治的難點，這在國內外似乎達成了一致意見。

然而，東西方對於ALF的定義仍然存在顯著差異，國內大部分學者認為其取決於過去病史，而國際上則將過去病史忽略不計。早有研究發現，西方國家對於ALF的診斷並不取決於慢性肝病史的存在與否，而包括我國在內的亞太地區則認為慢性肝病基礎是決定疾病特徵的重要因素。對比我國的《肝衰竭診治指南（2012年版）》，西方的ALF除了包括國內的ALF、亞急性肝衰竭（SALF），還包含了部分慢加急性肝衰竭（ACLF）患者。究其原因，主要系病因不同所致。我國學者更強調國內最為常見的乙型肝炎慢性化和重症化的連續發展過程，而國外學者更強調西方國家最為常見的酒精性及藥物性肝病對本次急性發作的影響。對於肝性腦病的嚴重程度，國內以Ⅱ度以上肝性腦病為限定，而西方國家指南（如2017年的歐洲肝病學會ALF指南）對其並無限定，這樣更有利於ALF的早期診斷和防治，有效降低了ALF的病死率，值得我國借鑒。

有關ALF的內科治療尚無特效藥物和手段，主要採取病因治療和對症治療為主的內科綜合治療，並嚴密監測和防止併發症發生，這是減少病死率的關鍵。在病因上，我國以肝炎病毒感染為主，特別是甲型、乙型和戊型肝炎病毒的感染，近年臨床上見到的ALF多為亞臨床感染患者體內HBV的再活化所致。對於HBV相關肝衰竭，研究認為早期快速的降低HBV DNA載量是治療的關鍵，抗病毒藥物應選擇快速強效的核苷酸類似物，主要包括恩替卡（ETV）、替諾福韋（TDF）及替諾福韋艾拉酚胺（TAF)，但還應注意部分已經存在腎功能不全者應慎用核苷酸類似物，如阿德福韋酯（ADV)及TDF。我國指南、美國肝病學會指南及歐洲肝病學會指南亦建議對ALF患者立即施以抗病毒治療，並注意後續治療中病毒變異和耐葯，且強調停葯後可存在病情加重的可能。由於HBV-ALF病例數較少，目前相關的循證醫學證據尚不充分，而HBV-ALF以肝細胞壞死為主，亦有少數學者認為此時抗病毒治療顯得並非十分重要。儘管如此，隨著臨床證據的日益增多，越來越多的學者主張積極抗病毒治療。對於失代償性肝硬化，所有國際指南均呈積極態度推薦使用核苷酸類似物。除了我國指南要求HBV DNA陽性外，其他各大指南對此點不作要求。

在發達國家，ALF主要由藥物性肝損傷（DILI）所致，除非必須的治療外，應停用所有可疑的藥物，還發現N-乙醯半胱氨酸（NAC）對DILI所致ALF有益。目前已證實應用NAC可顯著改善ALF的總生存率，且不良反應發生率較低。在非對乙醯氨基酚引起的ALF患者中，有報導指出NAC並未提高整體的存活率，但能改善輕度肝性腦病ALF成人患者的預後。2017年美國胃腸病學會指出，針對表現為非對乙醯氨基酚相關ALF的患者，推薦NAC僅用於臨床試驗範圍，而美國肝病學會指南對於確診或懷疑毒蕈中毒者推薦應用青黴素G和NAC。然而，在針對代謝原因引起的ALF患兒的研究中，NAC並沒有被證明是有益的，在隨後的Meta分析中也未顯示出益處。此外，由於NAC的抗炎作用，有學者建議在臨床中使用NAC不超過5日，長療程的使用並不增加患者受益，並可能增加院內膿毒症的風險，但此說法尚需進一步證實。

考慮到肝衰竭患者病情危重，有關其抗病毒治療的安全性問題也受到廣泛重視。首先，在HBV相關肝衰竭抗病毒治療過程中，2015年我國慢性乙型肝炎防治指南建議選擇強效低耐葯藥物，如ETV或TDF；對於HBV相關失代償肝硬化患者，必須指出由於過去長期單葯抗病毒治療發生的HBV耐葯已成為臨床最常見問題之一，聯合用藥減少耐葯的發生已成為不得已的選擇。此外，考慮到我國ACLF及慢性肝衰竭患者年齡偏大，且常伴腎小球濾過率（eGFR）降低，此時應盡量避免使用核苷酸類似物包括ADV和TDF，可選用替比夫定（LdT），以增加eGFR並改善腎功能，尤其在聯合治療中無法停用核苷酸類似物時，可作為對沖藥物增加eGFR。雖然在長期應用核苷酸類似物抗病毒過程中出現腎毒性、乳酸酸中毒以及肌酸激酶升高等不良反應發生率極低，但考慮肝衰竭的特殊性，亦應引起臨床醫師的重視，尤其在聯合用藥時。故在選擇藥物時應按「經濟+療效+安全性」綜合策略來選擇最佳治療方案。

在HCV相關肝衰竭抗病毒治療過程中，早期臨床試驗發現，干擾素聯合利巴韋林（RBV）再加上蛋白酶抑製劑治療Child A、B級HCV相關肝硬化患者可獲得較高的持續病毒學應答率，但偶可出現嚴重不良事件。目前臨床研究發現，採用直接抗病毒藥物（DAA）方案治療時仍有少部分患者肝功能出現惡化，這可能系因晚期失代償期肝硬化患者殘存肝細胞過少、肝臟再生能力嚴重受損，即使提高持續病毒學應答率仍難以改善肝功能進一步惡化的結局，需要同時採取綜合治療方案。因此，關鍵問題仍然是晚期肝硬化患者肝功能可改善至何種程度。需要注意的是，晚期肝病患者使用DAA可出現嚴重的肝毒性，且國家食品藥品監督管理局對晚期肝病患者使用蛋白酶抑製劑發出了安全預警；2018年我國製訂的《終末期肝病合併感染診治專家共識》明確將之列為禁忌。因此，對晚期肝病患者需要充分評估各種DAA治療的臨床安全性及有效性，同時對於伴嚴重併發症者、混合基因型感染患者及存在多葯耐葯病毒株接受肝移植者等，其抗病毒療效亦仍需進一步臨床研究。對於嚴重肝病伴腎損傷患者，應避免聯合使用干擾素及RBV。研究顯示西甲匹韋、翁比他韋、帕利瑞韋、達薩布韋由肝臟代謝清除，可用於嚴重腎病患者，對於失代償期肝硬化伴腎功能不全的患者來說是其目前較佳的選擇，但仍需進一步的研究驗證。

肝衰竭合併感染熱點研究新認識

由於肝衰竭患者免疫功能低下，極易發生感染，感染一直是重點關注的臨床問題。終末期肝病患者或長期肝硬化患者合併感染可加重病情進展，使病死率增高。終末期肝病患者易於發生感染，其原因可能有：

（1）患者全身免疫功能低下；

（2）腸道微生態紊亂，致病菌過度生長；

（3）門靜脈高壓導致腸道黏膜水腫，腸壁通透性增加，腸道細菌容易通過腸壁到達其他部位；

（4）肝臟內由於門靜脈高壓的原因而存在動靜脈分流，細菌直接進入血流等。

終末期肝病合併感染的類型包括腹腔感染、呼吸道感染、膽道感染、泌尿道感染、血流感染、胃腸道感染以及皮膚軟組織感染等，且各種局部感染均可發展為血流感染。終末期肝病合併感染以自發性細菌性腹膜炎（SBP）最多見，肺部感染次之。最常見的病原體為革蘭陽性菌（金黃色葡萄球菌和鏈球菌）和革蘭陰性菌，30%的患者可發生真菌感染，主要是假絲酵母菌屬。我國以革蘭陰性菌及深部真菌感染常見，而後者常由於長時間廣譜抗生素應用後誘發。

目前歐洲肝病學會慢性肝病研究中心針對肝硬化合併感染的細菌譜的情況，對經驗性抗感染治療形成了推薦意見。然而，歐美地區的肝衰竭疾病譜、病原體流行情況均與我國有差異，臨床上應根據我國肝衰竭的疾病特點及抗生素耐葯情況、患者的感染部位、發病情況、發病場所（醫院感染或社區感染）、既往抗菌藥物用藥史及治療應答等推測可能的病原體，並結合當地細菌耐藥性監測數據，給予抗菌藥物經驗性治療。為此，2018年《終末期肝病合併感染診治專家共識》亦提出了終末期肝病合併皮膚軟組織感染、終末期肝病合併胃腸道感染等經驗性抗感染治療方案。其中，按照器官系統感染進行推薦是一大亮點。不過，雖然公認皮膚軟組織感染以革蘭陽性菌為主，但考慮到「胃腸道感染」輕重差異懸殊，病原體各異，似應集中到SBP更合理；器官系統的抗菌治療經驗性方案仍需進一步臨床探索研究。

2011年美國ALF指南中分析了ALF患者預防性使用抗生素，儘管感染的發生率有所下降，但有報導顯示總體預後並沒有得到改善。我國指南主張，一般不推薦常規預防性使用抗菌藥物。2017年歐洲肝病學會指南亦指出，預防性抗生素、非吸收性抗生素及抗真菌藥物尚未顯示可以改善ALF的總體轉歸。如果不預防性應用抗生素，應監控感染（包括X光和定期痰液、尿液及血液真菌和細菌培養），並適當放寬抗細菌或抗真菌治療指征，儘早進行抗細菌或抗真菌治療。因此，預防性使用抗生素可能對患者有利，但缺乏充分的證據支持。2018年我國《終末期肝病合併感染診治專家共識》明確提出了終末期肝病合併感染的預防措施，包括積極治療原發病，改善肝功能；強調支持治療；重視早期診斷；合理應用抗感染藥物，預防性使用抗菌藥物應遵循足量和短程原則，同時採取多環節控制醫院感染的發生。預防感染應包括有針對性的措施，例如針對細菌和真菌的口腔清潔；口服乳果糖或微生態製劑；有創或微創操作嚴格消毒；昏迷患者保持呼吸道通暢，順位排痰；盡量避免導尿，男性最好用陰莖套等。經過我科長期應用發現，盡量避免導尿﹑男性最好用陰莖套的方法確可顯著減少男性患者的泌尿道繼發感染。

新近，Tripathi等開發了一種膿毒症相關的ACLF臨床前模型，用以評估辛伐他汀的保護作用。對雄性SD大鼠行膽管結紮28 d或腹腔注射硫代乙醯胺10周以誘導肝硬化，然後一部分大鼠單次注射脂多糖誘導ACLF，另一部分大鼠則在誘導ACLF前4 h或24 h給予辛伐他汀或溶劑（對照）；研究結果顯示，脂多糖能促進ACLF進展、加重慢性肝病的併發症，並降低生存期，而辛伐他汀能減少ACLF大鼠因脂多糖所致的肝臟炎症及損傷，這對其在晚期慢性肝病患者治療中的應用提供了支持。對此，今後應進一步加強臨床應用研究驗證。

綜上所述，肝衰竭患者合併感染可導致病死率進一步升高，儘早發現和治療對於改善肝衰竭預後有很大幫助。預防性抗生素治療可以減少SBP的發生，並降低消化道出血的風險；但可能會增加多重耐葯菌感染和機會性感染的發生，同時抗生素本身的不良反應和藥物間相互作用也不容忽視。對於經驗性抗菌治療則應根據具體情況進行處理。同時，可以嘗試非抗生素治療手段來預防感染，例如益生菌和胃腸動力調節劑等。

免疫調節治療在肝衰竭中的應用新認識

病毒、機體、外界（藥物等）等各種因素均可導致免疫損傷，引起局部炎症反應，進一步導致局部缺血缺氧，局部炎症反應和缺血缺氧又導致肝臟解毒功能下降，腸黏膜屏障障礙，進而引起內毒素血症。由於免疫損傷、局部缺血缺氧和內毒素血症的「三重打擊」，導致肝細胞死亡（凋亡/壞死等）。由此可見，機體免疫失衡是肝衰竭的重要表現。因此，調節免疫對於緩解病情至關重要。我國學者提出，肝衰竭各「時相」的病理機制與「三重打擊」學說相對應：上升前期以免疫損傷為主，上升期的初期以免疫損傷加缺血缺氧為主，上升期的中期亦有內毒素損傷機制參與，平台期則為免疫抑製狀態，以內毒素損傷機制為主。實際上，考慮到肝衰竭病因類型複雜，發病機制各有不同。例如，因細菌感染誘發的肝衰竭發病機制符合內毒素-細胞因子軸-肝損傷的學說。

腎上腺皮質激素（GC）具有很強的免疫抑製功能和抗炎作用，且有一定的肝細胞保護作用，因而在理論上能有效阻止肝衰竭的發生、發展。然而，由於長期應用GC容易誘發消化道出血、繼發細菌或真菌感染和激活HBV複製等嚴重的不良反應，且其臨床實際應用效果差異較大，因此在肝衰竭的救治中應用GC是否獲益仍存在較大的爭議。目前越來越多的學者認為，要取得良好療效，應用的時機非常重要，主要應用於肝衰竭前期，且短期應用後視應答情況來決定是否進一步應用，對於發展迅速，尚未形成肝衰竭者，預防應用中快速應答者可以見好就收，結束用藥；對於肝衰竭無應答者即刻停用改用其他治療；對於部分應答者可延長用藥時間並逐漸減量使用。雖然2017年歐洲肝病學會指南對GC的推薦有所保留，但提出如果懷疑自身免疫性肝炎為ALF病因，GC仍然列為推薦，一是強調「早期可能有效」，二是建議使用GC 7 d無效者考慮進行肝移植，三是強調GC亦增加膿毒症發生的風險，四是強調GC不能降低病死率，僅能減少血管加壓葯的需求。 因此，結合我國國情，GC的應用應權衡利弊，不應盲目擴大適應證，同時還需不斷總結探討，揚長避短，從而提高存活率。

肝衰竭平台期為免疫抑製狀態，以內毒素損傷機制為主，從免疫角度而言該階段以增強免疫治療為主。胸腺素α1能調節機體免疫功能低下的狀況，在治療肝衰竭中的作用主要是作為雙向免疫調節劑。有研究顯示，胸腺肽α1單獨或聯合烏司他丁治療膿毒症患者可能有助於降低28 d病死率，胸腺肽α1用於ACLF、慢性肝衰竭、肝硬化合併SBP患者，有助於降低病死率和繼發感染髮生率。此類藥物在肝衰竭的應用仍然存在爭議，在過去臨床應用較多的專家多持肯定態度，反之亦然。考慮到過去有關研究難以做到隨機雙盲，致使其證據特別是有效性證據不夠充分，故仍需進一步臨床研究。此外，有研究認為，粒細胞集落刺激因子（G-CSF或GM-CSF）可提高肝衰竭患者的短期生存率，但其使用的劑量、時機，不同類型肝損傷的特異性適應性等均需要進一步研究驗證。然而，考慮到此類患者病情重、癥狀多，G-CSF或GM-CSF常見的不良反應如發熱、心慌等對其無疑是雪上加霜，應當慎重考慮使用。

由此可見，免疫調節劑在肝衰竭治療中發揮著重要的作用，但其治療的時機、適應證、使用劑量、療程及不同類型肝損傷的特異性適應性等需進一步大量臨床研究證實。

隨著對肝衰竭的研究逐漸深入，且國情不同，病因各異所致，對於肝衰竭的難點熱點問題（如國內外ALF定義分型與治療等、肝衰竭合併感染的防治、免疫調節的治療等）仍有待進一步臨床研究探索，不斷總結經驗。同時，建議臨床專家根據本國及本地區的具體情況，立足指南和共識，靈活合理運用，深入研究，爭取提高肝衰竭的診療水準。

引證本文：王宇明, 趙學蘭. 重視肝衰竭熱點與難點的研究 [J]. 臨床肝膽病雜誌, 2018, 34(9): 1819-1823.

來源：臨床肝膽病雜誌

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