脂肪肝合併糖尿病，如何預防和治療？——范建高教授與翁建平教授的跨學科對話

近年來，脂肪肝合併2型糖尿病的患者呈現增加趨勢。據相關統計，糖尿病患者脂肪肝的發病率可高達72%，如何做好糖尿病和脂肪肝的預防和治療值得深思且迫在眉睫。第十九次全國病毒性肝炎及肝病學術會議召開之際，《國際肝病》特別策劃，邀請到脂肪肝領域的范建高教授和糖尿病領域的翁建平教授就此問題進行深入對話，希望能夠給臨床醫生們提供更多的參考。

范建高教授和翁建平教授

范建高教授

中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組名譽組長、上海交通大學醫學院附屬新華醫院消化內科主任

翁建平教授

中華醫學會糖尿病學分會前任主任委員、《中華糖尿病雜誌》總編輯、中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）副院長

兩位教授對這一問題的觀點比較一致：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和2型糖尿病都是環境因素在遺傳易感個體中起了作用，因此，遺傳僅是易感，但兩者絕不是一個相對狹義的遺傳性疾病，環境因素可能更為重要。

翁教授在採訪中指出，2型糖尿病和NAFLD從發病機制到誘因可能存在某些共性的地方，但還缺乏專門的比較研究。從環境因素探討兩者的共同之處，將直接關係到臨床中如何預防兩者的發病。

就遺傳因素而言，范教授認為，遺傳可能會決定一位NAFLD患者的臨床結局，如肝病、代謝、心血管甚至肝癌等不良結局。對於這些不良轉歸，遺傳因素可能更有代表性。如NAFLD患者中，發現PNPLA3等易感基因易導致患者肝臟脂肪沉積，進而促進脂肪肝進展，炎症、纖維化、肝硬化甚至肝癌。對於遺傳易感個體如糖尿病、肥胖個體，如再伴有不良的生活方式，就是火上澆油。所以需要與內分泌的專家，一起來開展此方面的研究，通過數據來進一步闡述這個問題。

翁教授表示，2型糖尿病與NAFLD患者十分常見。根據不同的研究對象，2型糖尿病患者中有28%～70%的患者合併有脂肪肝，即至少有1/4的2型糖尿病患者合併有脂肪肝。這兩種疾病不僅易於合併發生，且互相促進彼此的發生發展，有必要通過超聲、磁共振、彈性成像等無創檢查方法在2型糖尿病患者中進行常規的脂肪肝篩查。

特別是對於高度懷疑合併脂肪肝的患者，還可進一步開展精準定量評價。對於難以診斷的患者，也可使用肝活檢的方式，通過組織學的診斷來明確2型糖尿病合併NAFLD，或是合併有其他的肝損害，特別是有酶學改變的患者。

范教授回答了這一問題，他認為，從隊列研究的角度和患病率高低的角度出發，NAFLD患者可能是2型糖尿病的高危人群。脂肪肝患者一旦進展到胰島β細胞功能不全、衰竭，會出現明顯的血糖增高，達到糖尿病的診斷標準。血糖控制不好，會促進肝臟炎症損傷、纖維化以及肝硬化肝癌的進展。

因此，血糖是否升高對於脂肪肝患者，無論是代謝結局還是肝病結局，都至關重要。2010年和2018年的中國NAFLD防治指南都明確提出，要對所有的NAFLD患者進行糖尿病的篩查：單一的血糖篩查可為空腹血糖，有條件的可做糖化血紅蛋白篩查；對於高危人群，或者有漏診風險的人群，建議進行糖耐量試驗。總之，需在第一時間篩查診斷出2型糖尿病。

翁教授認為，2型糖尿病患者合併有NAFLD時，如何選擇降糖藥物是一個非常實際的難題。糖尿病有多種治療藥物，從一線藥物二甲雙胍，到二線的吡格列酮、胰島素等幾大類、幾十種藥物。當患者合併脂肪肝時，第一要高度重視糖尿病治療藥物對肝臟的潛在副作用，避免藥物引起肝功能損害；第二，從機制上聯合用藥要選擇與二甲雙胍有協同作用的藥物，以減輕肝臟的脂質含量。翁教授認為，這兩個原則是指導臨床醫生選用降糖藥物的最高原則。

具體來說，從機制互補上，推薦使用胰島素增敏劑，如吡格列酮，這也是中華醫學會肝病學分會在運動和減肥基礎上推薦選用的降糖藥物，是可能減輕脂肪肝的藥物。翁教授課題組的多中心臨床研究發現，在二甲雙胍未能控制血糖的患者，GLP-1受體激動劑和DPP-4抑製劑，在進一步降血糖同時有明確的減輕脂肪肝的療效。同期研究也發現，此時啟用胰島素會帶來體重和肝臟脂肪含量增加，即當二甲雙胍不能控制血糖的情況下，如果患者合併NAFLD，建議選用GLP-1受體激動劑或者DPP-4抑製劑或者吡格列酮這類胰島素增敏劑。

同時還應注意，肝酶的變化有時候不一定與病情平行，特別是當患者進入非酒精性脂肪性肝炎的後期和肝硬化早期時，需定期監測肝功能，不能因為降糖或者因為過多地考慮肝臟的肝功能問題，而沒達到總體的治療療效。

因此，臨床醫生需要在如何降糖、保護肝功能、減輕脂肪肝間謹慎地平衡，最終達到效果的最大化。

范教授認為，對於合併2型糖尿病的NAFLD患者，當患者有明顯的肝臟炎症損傷、轉氨酶增高時，不管有無糖尿病，均需應用保肝抗炎藥物。此外，現有的保肝抗炎葯，如磷脂醯膽鹼或者水飛薊素，與其他藥物之間，包括降血糖藥物間的相互作用了解甚少，沒有導致不良事件的相關報導，保肝葯與降糖葯並不衝突。

對於合併有糖尿病的脂肪肝患者，除改變生活方式外，還需考慮降糖藥物的肝臟安全性。對於脂肪肝患者，需關注患者的體重，體脂含量，只有減重減脂等才可能是根本。因此降糖葯對於已經有脂肪肝的患者，盡量不增加患者體重。如GLP-1受體激動劑有減重作用，有可能從源頭上來解決脂肪肝及其相關的炎症損傷纖維化，而保肝抗炎藥物是在下遊治標。

最後，要考慮藥物的遠期效果，如使用二甲雙胍與不用二甲雙胍的患者相比，可能會降低患者遠期肝病死亡和肝癌風險。

糖尿病與脂肪肝合併發病率極高，如何更好地管理患者值得思考。現有的內分泌醫生、消化肝病或者感染肝病的醫生，還不能很好地應對此類疾病，目前多採取多學科聯合門診。

翁教授表示，MDT是多團隊合作，但不能很好地滿足糖尿病合併脂肪肝患者的臨床管理需求，應設置一個比MDT更進一步的學科，才有助於解決此類人群的健康問題。在兩者合併發病後，其機制和結局究竟如何，有必要進行深入討論，開展更多的研究，特別是臨床研究，才有可能真正解決此類問題。

范教授對成立獨立學科表示贊同。他指出，此類疾病是常見的慢性病，在臨床中通過MDT來解決日益增多的糖尿病合併脂肪肝有一定困難，需要進行頂層設置、開展相關的臨床轉化研究，最終成為一門獨立學科，方能真正解決臨床需要。在研究方面，各學科應優勢互補，集思廣益，最後將公認的臨床診療標準推進落到實處。

MDT並不是用來解決脂肪肝、糖尿病這類普遍的公共危害問題的，而是應該更多地應用於疑難複雜等重要病例的診療。需要專家真正把脂肪肝這樣一個需要多學科防治的知識融為一體，最後在基層和全科醫生中進行普及和實施。這樣可能更有利於糖尿病脂肪肝的預防和治療。

在訪談最後，兩位教授達成共識，一致認識糖尿病與脂肪性肝病間的互動，帶來了一些非常值得探討的問題，是時候討論肝臟代謝和糖代謝間的互動作用，高度整合學科間的力量，為推動學科融合做出努力。

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